Ses causes sont mal connues. Le tableau clinique est la conséquence de la perte de neurones du locus niger (ou « substance noire ») et d'une atteinte des faisceaux nigro-striés. La maladie débute habituellement entre 45 et 70 ans. C'est la deuxième maladie neuro-dégénérative, après la maladie d'Alzheimer. La maladie de Parkinson se distingue des syndromes parkinsoniens qui sont généralement d'origines diverses, plus sévères et répondent peu au traitement.
Historique
James Parkinson en fait la première description clinique en regardant les gens passer depuis son balcon en 1817. Tretiakoff découvre en 1919 une lésion dans la substance noire des malades qui devient blanche par dépigmentation. En 1960, on découvre que la maladie est due à un manque de dopamine sécrétée par le locus niger. En 1970, la première thérapeutique est prescrite aux malades. Il s'agit de la L-Dopa qui s'avère être efficace.
Épidémiologie
Sa prévalence dans les pays occidentaux augmente avec l’âge. Elle est de 1 à 2 pour 1000 dans la population générale. Elle est rare avant 40 ans. L’âge habituel de début est autour de 60 ans. Elle se déclare le plus souvent chez les hommes ayant plus de 40 ans. Elle est plus importante chez les sujets âgés, dépassant 4% chez les personnes de plus de 85 ans[2]. Cependant, les études épidémiologiques dans cette tranche d'âge ne distinguent pas la maladie de Parkinson des syndromes parkinsoniens. Les hommes seraient plus souvent atteints que les femmes mais les études ne sont pas unanimes[3].
C'est une cause importante de handicap moteur chez les sujets âgés avec les accidents vasculaires cérébraux[4].
Les non-fumeurs auraient un risque plus important de développer la maladie[5]. De même, la consommation de café pourrait avoir un rôle protecteur, du moins chez l'homme[6].
Physiopathologie
Le dérèglement du système dopaminergique est une caractéristique importante de cette maladie. Il existe dans certaines structures du cerveau un déficit de dopamine (un neurotransmetteur, molécule servant de messager chimique entre deux neurones, synthétisée dans une terminaison axonale ; le neurotransmetteur est libéré dans la fente synaptique en réponse à un influx nerveux). Les altérations cérébrales ne se limitent pas seulement à la sphère dopaminergique et de nombreux systèmes de neurotransmetteurs (sérotoninergiques, cholinergiques, glutamatergiques, adénosinergiques ou encore adrénergiques) sont également atteints.Il y a eu de très nombreux progrès dans la physiopathologie de la maladie à la suite de la découverte de nombreux gènes impliqués dans des formes rares de la maladie. Plusieurs structures cérébrales sont atteintes au cours de la maladie. Les tubercules olfactifs et le locus cœruleus sont affectés en premier rendant compte des troubles de l'olfaction et du sommeil (agitation nocturne et cauchemars) initiaux. Ensuite, des structures impliquées dans la régulation motrice (substance noire) situées dans la partie haute du tronc cérébral vont être atteintes et entrainer les signes moteurs caractéristiques de la maladie. Enfin après plusieurs décennies d'évolution, des structures corticales peuvent être touchées.
Les processus biologiques suspectées pouvant entraîner cette perte neuronale sont variés : dysfonctionnement mitochondrial, apoptose, accumulation de protéines toxiques pour les neurones, stress oxydant (Le mécanisme de réparation de l'ADN est dégradé quand les neurones subissent un stress. L'hyperactivation inappropriée de la protéine Cdk5 normalement présente dans les neurones, supprime l' enzyme APE1 nécessaire à la réparation de l'ADN,ce qui peut conduire à la destruction de neurones). On a récemment montré que la voie Cdk5-APE1 était perturbée chez des patients victimes de la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer [7],[8],[9],[10] ...
Causes
Les causes de cette maladie ne sont pas encore déterminées. Elle pourrait être la conséquence de l'interaction entre une prédisposition génétique et des co-facteurs environnementaux. On suspecte depuis de nombreuses années des toxiques environnementaux, métaux lourds et pesticides notamment, mais sans preuves d'une cause unique.- L'exposition aux pesticides ; elle augmenterait le risque de près de 70 % : 5 % des personnes exposées aux pesticides risqueraient de développer la maladie contre 3 % pour la population générale[11]. Cette maladie est effectivement plus fréquente en milieu rural qu'urbain. Les organochlorés seraient les premiers responsables (risque jusqu'à 2,4 fois plus élevé que la normale alors qu'en moyenne le risque serait doublé pour l'exposition aux pesticides selon l'Inserm et l'université Pierre-et-Marie-Curie. En France, la Sécurité sociale a reconnu en 2006 un cas de maladie de Parkinson comme maladie professionnelle pour un ancien salarié agricole[12].
- Un traumatisme crânien pourrait être facteur de risque. En effet, on en trouve fréquemment dans les antécédents des parkinsoniens[13].
- Le métier ? En France, cette pathologie ne figure pas dans le tableau des maladies professionnelles, malgré quelques exceptions[14].
En réaction, la Fédération CFE-CGC de la Chimie a souhaité, en septembre 2006, vouloir attirer « l'attention des employeurs sur les attitudes préventives à faire adopter aux salariés en cas de manipulation des pesticides », car les protections individuelles complètes (bottes, gants, masque et combinaison) sont encore trop rarement utilisées.
- Causes génétiques : Plusieurs gènes actifs ont été identifiés dans des familles de parkinsoniens
- Des mutations du gène LRRK-2, notamment dans certaines populations où les formes familiales sont plus fréquentes[15].
- L'atteinte d'autres gènes a été décrite mais est sensiblement plus rare (c'est le cas, en particulier, de la maladie de Gaucher).
- Le gène Pyridoxal kinase est anormalement activé chez les malades [16],[17] ; une mutation de ce gène modifierait la quantité ou l'activité des enzymes Pyridoxal kinase (PDXK) qui transforme la vitamine B6 en sa forme active indispensable à production de dopamine. Or, un vieillissement prématuré puis la mort des cellules produisant la dopamine est toujours associé à la maladie de Parkinson. Dans ce cas des thérapies individualisées sont à l'avenir espérées ;
- Synergies entre facteurs génétiques et environnementaux, dont habitudes alimentaires ; la vitamine B6 semblant notamment jouer un rôle important (facteur de risque, facteur d'efficacité du traitement) [15].
Diagnostic
Le diagnostic doit être évoqué devant la constatation de symptômes bien particuliers :- Hypertonie musculaire extrapyramidale que l'on appelle « plastique » par opposition à l'hypertonie spastique, c’est-à-dire qu'on a la sensation de « tuyau de plomb » lors de la mobilisation passive du membre. Cette rigidité peut céder par à-coups (aspect de roue dentée). L'attitude générale est en flexion (Cyphose dorsale, membres semi-fléchis) et donne un aspect penché en avant. Elle est augmentée par la manœuvre de Froment, persiste en décubitus (signe de l'oreiller).
- Tremblement de repos des extrémités notamment du pouce : le patient semble compter sa monnaie, ou rouler de la mie de pain. Il est lent et régulier, pouvant plus rarement persister dans l'attitude. Classiquement, il disparait lors des mouvements volontaires et du sommeil, est augmenté par les efforts de concentration tels que le calcul mental, et respecte le cou et le chef mais peut toucher le menton.
- Akinésie : elle consiste en une rareté et une lenteur des mouvements (bradykynésie). Elle se manifeste aussi par une perturbation de la mimique et des mouvements automatiques comme ceux de la marche. C'est le signe le plus important de la maladie. Le patient a un visage impassible, la bouche entrouverte, clignant rarement des yeux. La marche est lente à petits pas, parfois entrecoupée d'arrêts avec piétinement. Elle est parfois rapide (festination), le malade penché en avant paraissant courir après son centre de gravité. Il y a toujours perte du ballant des bras. Les mouvements alternatifs rapides des membres (épreuve des marionnettes) sont mal réalisés.
D'autres symptômes peuvent être rencontrés plus ou moins tardivement : dépression, chutes, hypersalivation, réflexe oculo-palpébral inépuisable, une micrographie (la calligraphie diminue en amplitude), une dysarthrie (troubles de la parole), troubles de la déglutition, troubles du comportement en sommeil paradoxal, hypotension orthostatique, troubles urinaires... L'altération de l'odorat est l'un des premiers signes même si elle est difficile à évaluer[18]. Des troubles cognitifs voire une démence peuvent survenir chez le patient âgé.
Le diagnostic de maladie de Parkinson est habituellement clinique. Il repose sur la mise en évidence d'une akinésie associée à un autre symptôme (rigidité, tremblement de repos, ou trouble postural). Il existe un certain nombre d'affections neurologiques avec des symptômes semblables mais qui souvent répondent peu au traitement. Ces affections sont regroupées sous le terme de syndromes parkinsoniens (paralysie supranucléaire progressive, atrophie multisystématisée, etc.). En théorie, la certitude du diagnostic n'est obtenue que par l'étude histologique du cerveau mais les critères diagnostiques actuellement définis permettent de faire le diagnostic sans trop de difficultés. Dans certains cas, on peut avoir recours à la réalisation d'une scintigraphie cérébrale (DATscan) qui permet de montrer l'atteinte du striatum. Le scanner cérébral et l'imagerie par résonance magnétique sont normaux mais permettent d'éliminer d'autres maladies pouvant avoir des signes proches.
Sous l'influence des traitements, les symptômes vont se modifier. On voit apparaitre des mouvements anormaux (dyskinésies) pouvant être parfois très impressionnants. Ce sont des mouvements parasites très variés des mouvements volontaires (ouverture-fermeture des yeux, grimace, mouvements de langue, de rotation de la tête, d'ascension d'une épaule, d'enroulement du bras ou de la jambe...)
Diagnostic différentiel
Autres syndromes parkinsoniens
- Syndrome parkinsonien postneuroleptiques (butyrophénones, phénothiazines) mais aussi neuroleptiques atypiques et neuroleptiques cachés (ex: Primpéran : Métoclopramide). Il a également été décrit après l'emploi de certaines herbes (dont le kava[19]).
- Maladie à corps de Lewy : syndrome parkinsonien débutant chez le sujet âgé rapidement associé à des troubles cognitifs, des troubles attentionnels, du sommeil et des hallucinations visuelles.
- Manganisme : intoxication chronique au manganèse par inhalation dans certaines professions (soudeurs, etc) ou ingestion (teneur de manganèse trop importante de l'eau) pouvant provoquer un syndrome parkinsonien[20].
- Maladie de Wilson : Diagnostic à évoquer chez un sujet jeune avec des antécédents familiaux.
- Paralysie supranucléaire progressive (P.S.P.) ou maladie de Steele-Richardson-Olszewski.
- Atrophie multi-systématisée : signes extrapyramidaux associés plus ou moins à des signes pyramidaux, dysautonomiques (hypotension orthostatique, impuissance) ou cérébelleux (troubles de l'équilibre).
- Dégénérescence cortico-basale : affection rare se traduisant par une apraxie, des signes extrapyramidaux unilatéraux.
- Rares intoxications : MPTP (toxicomanie), pesticides...
- Parkinson vasculaire : accidents vasculaires touchant les noyaux gris centraux.
- Hydrocéphalie à pression normale.
Tremblements non parkinsoniens
Il existe plus d'une vingtaine d'autres causes de tremblements, notamment la plus fréquente, le tremblement essentiel, qui est un tremblement lors des mouvements (ou dans le maintien d'attitude : tremblement postural), et non de repos, comme le tremblement parkinsonien. Seul un diagnostic posé par un neurologue permet de confirmer l'existence d'une pathologie précise.Prise en charge
Traitement médicamenteux
Actuellement, aucun médicament n'a démontré d'efficacité sur la progression de la maladie : il n'existe pas de traitement curatif de la maladie. Les traitements médicamenteux restent donc aujourd'hui encore purement symptomatiques (agissant sur les symptômes).La L-DOPA est le traitement le plus utilisé car le plus actif. Ce médicament va être transformé en dopamine et utilisé par l’organisme. La transformation se passe dans le système nerveux central mais aussi dans tout l’organisme par la DOPA décarboxylase au niveau sanguin. Pour cette raison, ce traitement est couplé à un inhibiteur de la décarboxylase périphérique ou de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT) qui permet de diminuer la transformation périphérique et ainsi de diminuer les effets secondaires tout en multipliant par 10 la disponibilité au niveau du système nerveux central. Les effets secondaires comme des nausées ou des vomissements sont devenus rares lorsque l'on augmente les doses progressivement. La L-DOPA a une demi vie (temps au bout duquel la molécule est à moitié éliminée de l'organisme) comprise entre 1h30 et 3h. Les prises du médicament seront donc répétées et régulières tout au long de la journée afin de maintenir un taux sanguin stable, et donc un effet clinique permanent. L'effet des médicaments va se modifier au cours du temps en raison d'une augmentation de la sensibilité des récepteurs cérébraux à la L-DOPA et de la diminution de la durée d'action de chaque prise de médicaments. Ces deux particularités vont respectivement entraîner des fluctuations d'effet et des dyskinésies (mouvements involontaires). Les fluctuations motrices peuvent être précoces. Le malade présentent des états de blocage au cours de la journée imposant des modifications d'horaires et l'utilisation de formes à libération prolongée. Les dyskinésies surviennent le plus souvent au moment où les taux de L-DOPA sont le plus importants dans le sang. Elles peuvent être retardées par la prise d'agonistes dopaminergiques. Lorsque celles-ci surviennent, il est nécessaire de diminuer la dose de la prise unitaire de L-DOPA.
La deuxième grande catégorie de traitement médicamenteux est la classe des agonistes dopaminergiques: bromocriptine, cabergoline, pramipexole, ropinirole, pirebidil, lisurdide, apomorphine. Ces substances agissent directement sur les récepteurs post synaptiques de la voie nigro-striée.. Elles sont moins efficaces sur les symptômes moteurs que la L-DOPA. Elles sont néanmoins utilisées en premier intention chez le sujet jeune car elles retardent l'utilisation de la L-DOPA, qui favorise l'apparition de dyskinésies. Ces médicaments peuvent entrainer des effets indésirables à type de nausées, vomissements , oedèmes, hallucinations et troubles du contrôle des pulsions.La dernière classe thérapeutique agit en inhibant la monoamine oxidase, enzyme qui catabolise la dopamine . Les deux molécules utilisées dans ce but sont la sélégiline et la rasagiline. Ceux-ci peuvent remplacer pendant une courte durée la L-dopa au début de la maladie. Ils sont utilisés parfois en première intention surtout chez les patients les plus jeunes afin d'économiser la L-dopa.Certains travaux suggèrent un effet neuroprotecteur
D'autres traitements médicamenteux existent en particulier pour optimiser l'efficacité de la L-DOPA: tolcapone peut être proposée[21], entacapone.
L'importance de l'effet placebo est à noter dans cette maladie, avec une amélioration de près de 15% des cas[22].
Le traitement de la maladie de Parkinson a fait l'objet d'une conférence de consensus française dont les conclusions ont été reprises dans les recommandations de la Haute Autorité de Santé[23].
Mesures diététiques
Une alimentation riche en protéines pourrait réduire l'efficacité de la levodopa par compétition au niveau de son absorption intestinale. Mais les études n'ont pas confirmé l'intérêt d'une diète en protéines. La prise du médicament en début de repas est parfois conseillée.Exercices physiques
La pratique régulière d'exercices (éventuellement dans le cadre d'activités physiques adaptées) est essentielle pour maintenir mobilité, flexibilité, équilibre et pour combattre les effets et symptômes secondaires. De plus, la pratique régulière d'un sport permet d'augmenter la sécrétion naturelle de dopamine[réf. nécessaire]. Les résultats concrets des effets de la réadaptation physique sur la maladie de Parkinson montrent une amélioration fonctionnelle notable[24].A l'initiative de la Mutualité Française par exemple, des groupes de musicothérapie active utilisant le chant font l'objet d'essais aux résultats très prometteurs.
Rééducation orthophonique
Pour les troubles de la parole, la déglutition et la micrographie. Elle est encore trop souvent prescrite par les médecins tardivement.Traitements chirurgicaux
Un traitement chirurgical des symptômes par implantation d'électrodes de stimulation est disponible depuis 1998 en Europe, 2000 aux États-Unis. Il a été développé chez l'homme par Alim-Louis Benabid et Pierre Pollak à Grenoble en 1993, suite à des études menées sur le primate par Abdelhamid Benazzouz à Bordeaux. Cette technique de stimulation cérébrale profonde réduit fortement les trois symptômes moteurs de la maladie. Une électrode est implantée dans le noyau subthalamique, et un neuro-stimulateur y envoie des impulsions électriques, ce qui semble rétablir le fonctionnement normal du système. Ce traitement ne concerne qu'environ 10% des patients, du fait de la lourdeur de l'opération et de critères d'inclusion très stricts (stade de la maladie, sensibilité à la L-DOPA, âge...). Cette technique ne doit être réalisée que par des équipes expertes. Elle permet d'obtenir de manière continue des effets similaires à ceux de la L-DOPA et de limiter les dyskinésies et fluctuations motrices. Il peut être réalisé par un dispositif robotisé.La greffe des cellules fœtales est une technique qui consiste à injecter par voie stéréotaxique des cellules issues de produits d'avortement dans le striatum des patients. La difficulté d'obtention des cellules, la lourdeur de la méthode et la nécessité d'immunosuppression ont limité le développement de cette technique au profit de la stimulation intracérébrale chronique.
Le traitement chirurgical avec l’implantation d’électrodes Un autre traitement par stimulation électrique du cortex moteur est à l'étude depuis 2004 et avait donné des premiers résultats encourageants. Ce traitement étant moins lourd que le précédent, les chercheurs espéraient ainsi pouvoir en faire bénéficier un plus grand nombre de patients[25]. Mais ces premiers résultats n'ont pas été confirmés et cette piste est quasiment abandonnée.
Perspectives thérapeutiques
Thérapie génique
Cette technique consiste à injecter dans certains zones du système nerveux central des vecteurs viraux porteurs de certains gènes. Ces gènes vont être intégrés dans le génome des cellules hôtes et secréter des substances neuroprotectrices ou des enzymes intervenant dans la synthèse de neuromédiateurs. Des études préliminaires ont montré des premiers résultats positifs en ce qui concerne la tolérance chez l'homme, mais l'efficacité clinique reste à démontrer[26].Cellules souches
Il s'agit d'une piste thérapeutique majeure qui consiste à transplanter des cellules souches dans le système nerveux. Ces cellules sont totipotentes et peuvent en théorie se transformer en cellules neurales. Il existe encore de nombreux obstacles, en particulier liés au risque de cancérisation, avant d'envisager une utilisation thérapeutique chez l'homme. Les résultats restent inconstants, avec une amélioration plus visible chez les jeunes patients[27].Autres
Un traitement par stimulation électrique de la moelle épinière est également à l'étude et vient de donner (en mars 2009) des résultats très prometteurs lors des premiers tests sur des souris et des rats[28],[29] .Pronostic
Le risque de mortalité est à peu près doublé par rapport à une population non parkinsonnienne, la cause la plus fréquente étant probablement les infections pulmonaires[21].Les chutes sont une complication fréquente de la maladie[21].
Impact sur l'entourage de la personne malade
En France, le conjoint d'une personne malade de Parkinson lui consacre en moyenne 8 heures par jour. 52 % des conjoints de personne souffrant de la maladie de Parkinson limitent les sorties du domicile sans le patient. 47 % des conjoints parkinsoniens font chambre à part ou utilisent des lits jumeaux, 46 % ont recours à une aide à domicile[30].Personnes célèbres atteintes d'une maladie de Parkinson :
- Le pape Jean-Paul II
- L'acteur canadien Michael J. Fox (voir le clip plus bas)
- L'actrice americaine Katharine Hepburn
- Le romancier, poète et illustrateur anglais, Mervyn Peake
- Le boxeur américain Mohamed Ali
- Le basketteur américain Brian Grant
- L'artiste canadien Gilles Carle
- Le pilote automobile américain Phil Hill
- Le chanteur américain Maurice White, membre du groupe Earth, Wind and Fire
- L'homme d'état Yasser Arafat
- Le président chinois Mao Zedong
- Probablement Adolf Hitler[31]
- L'actrice et humoriste française Sylvie Joly[32]
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