La recherche future sur la guérison du VIH

Les nouvelles données danoises suscitent de l'intérêt pour la recherche future sur la guérison du VIH

Comme nous l'avons mentionné dans notre dernier numéro de Nouvelles CATIE, des chercheurs danois étudient actuellement des moyens potentiels de guérir l'infection au VIH en utilisant le médicament anticancéreux expérimental panobinostat. Les résultats provisoires de leur essai clinique sur ce médicament seront présentés plus tard cette année à l'occasion d'une conférence internationale. Entre-temps, les chercheurs danois mènent une autre étude intéressante sur la guérison du VIH qui n'a peut-être pas reçu l'appréciation qu'elle mérite. Cette autre recherche est le sujet du présent numéro de Nouvelles CATIE. Mais avant d'en parler en détail, une mise en contexte s'impose.

Tirer une leçon de l'histoire

Vers la fin des années 1800, le chirurgien new-yorkais William Coley a commencé des expériences pour évaluer l'impact de l'induction d'infections bactériennes sur le cours de certains cancers touchant les humains. Spécifiquement, il a délibérément causé de graves infections de la peau en utilisant la bactérie Streptococcus et d'autres. Le chirurgien a conçu cette idée après avoir observé que certains patients atteints de cancer bénéficiaient d'une rémission inattendue de leur maladie lorsqu'ils contractaient certaines infections bactériennes. Rappelons toutefois que les conséquences des infections bactériennes graves pouvaient être dangereuses à l'époque d'avant les antibiotiques. Pour cette raison, le Dr Coley et ses collègues ont finalement utilisé des injections de bactéries tuées par la chaleur (un mélange appelé toxines de Coley). Cela a donné lieu à un succès limité auprès de patients rigoureusement sélectionnés atteints de certains cancers. Il faut se rappeler qu'à l'époque en question, les essais cliniques n'étaient pas fondés sur des statistiques rigoureuses et manquaient généralement une structure randomisée et contrôlée.

Effets secondaires

Cette thérapie avait pour effet initial de causer les symptômes d'une grave maladie pseudo-grippale. Dans l'heure suivant l'injection du vaccin, les patients avaient des frissons graves mais temporaires, suivis d'une forte fièvre. Ces symptômes et d'autres s'estompaient dans les 12 à 24 heures suivant l'injection. Certains patients recevaient le vaccin tous les jours, alors que d'autres le recevaient tous les deux jours pendant des semaines ou des mois, après quoi l'administration des injections s'espaçait et prenait fin graduellement, selon la réponse du cancer.

Vers la fin du 20^e siècle, les chercheurs se doutaient que ces vaccins bactériens agissaient en stimulant l'organisme de sorte qu'il produisait un mélange de messagers chimiques appelés cytokines qui mettaient le système immunitaire en garde contre la présence du cancer. De plus, ces cytokines renforçaient la capacité des cellules immunitaires de détruire certains cancers.

Souches bactériennes affaiblies

Quand le Dr Coley est mort, l'intérêt général pour ses vaccins bactériens a diminué. De nos jours, certains chercheurs sont au courant du potentiel du travail fait par le Dr Coley. Mentionnons, par exemple, que des extraits bactériens sont maintenant utilisés pour le traitement de certains cas de cancer de la vessie. Dans cet exemple, les médecins utilisent des souches affaiblies de bactéries s'apparentant à celles à l'origine de la tuberculose. Il s'agit d'une souche de bactérie appelée BCG. Cette dernière stimule le système immunitaire dans la vessie de sorte qu'il s'attaque au cancer. La BCG est également utilisée pour fabriquer un vaccin préventif contre la tuberculose, mais ce vaccin n'est pas très efficace et est rarement utilisé dans les pays à revenu élevé de nos jours.

Dans les années 1980, des chercheurs japonais qui travaillaient avec la BCG ont constaté que l'exposition des cellules immunitaires à l'ADN bactérien améliorait la capacité des cellules à s'attaquer aux tissus cancéreux. Dans les années 90, des médecins japonais ont mené un essai clinique sur l'ADN bactérien pour traiter des patients atteints de cancer. Leurs résultats étaient prometteurs dans l'ensemble, car 43 % des 75 patients ont répondu au traitement. Toutefois, comme il est très difficile de créer des concentrations sûres et uniformes d'extraits d'ADN dérivés de la BCG, le ministère de la Santé et du Bien-être du Japon a rejeté la demande d'homologation pour ce genre de thérapie.

Patron reconnu

Vers le milieu des années 1990, le médecin-investigateur Arthur Krieg, MD, et d’autres chercheurs tentaient de comprendre précisément comment des extraits bactériens comme ceux utilisés par le Dr Coley pouvaient avoir un impact si considérable sur le système immunitaire et les cellules cancéreuses. Dans le cadre d'expériences de laboratoire, les chercheurs exposaient des cellules immunitaires à de minuscules fragments d'acides nucléiques (bandes d'ADN) apparaissant lors d'infections bactériennes. Cette exposition aux acides nucléiques bactériens incitait les cellules à lancer une réponse immunitaire protectrice. Des recherches poussées ont révélé qu'un segment des petits fragments d'acide nucléique était commun à de nombreuses bactéries et déclenchait une réponse protectrice de la part du système immunitaire lorsque celui-ci rencontrait différentes espèces de bactéries. Cela se produisait parce que des récepteurs spécialisés appelés TLR (récepteurs Toll) permettaient au système immunitaire de reconnaître un patron dans l'acide nucléique des bactéries.

Reconnaître les virus et les cancers

Les TLR font partie du système d'avertissement de l'organisme qui signale l'invasion par des germes. Il existe différents LTR qui servent à reconnaître différents patrons dans différentes sortes de germes. Le TLR-9 est particulièrement important, car les chercheurs ont découvert qu'il aidait le système immunitaire à s'apercevoir de la présence d'infections virales comme le VIH, le VHB (virus de l'hépatite B) et le VPH (virus du papillome humain). Ces trois virus peuvent causer des dysfonctions immunitaires de divers degrés chez l'humain et sont associés à un risque accru de certains cancers. De plus, ces infections virales particulières affaiblissent la capacité des TLR-9 à alerter le système immunitaire lorsque des virus ou des tumeurs sont présents. En partie à cause de l'affaiblissement de l'activité des TLR-9 et à d'autres dysfonctions immunologiques probables associés à ces infections, le système immunitaire n'est pas en mesure de maîtriser ou d'éradiquer ces virus et les tumeurs qui y sont associées.

CpG — une approche raffinée

Comme nous l'avons mentionné plus tôt, l'exposition aux extraits bactériens comme les toxines de Coley peut causer des symptômes désagréables. Une approche plus raffinée pour provoquer des réponses immunitaires protectrices a recours à des bandes d'ADN artificiellement créées qui imitent les patrons observés dans l'ADN bactérien et viral. On appelle ces bandes d'acides nucléiques artificielles des CpG.

Des chercheurs dans plusieurs pays ont éprouvé l'innocuité générale et l'efficacité préliminaire du CpG 7909 (également appelé agatolimod, PF-3512676 et ProMune). Ce composé interagit avec le TLR-9 et semble en accroître l'efficacité, de sorte qu'il active le système immunitaire à mieux déceler et combattre les infections virales et peut-être certaines tumeurs. Plusieurs essais cliniques ont été menés sur le CpG 7909 auprès de patients séronégatifs atteints de cancer. Plusieurs essais cliniques de petite envergure et deux essais cliniques de grande envergure (recrutant un total d’environ 1 600 patients atteints de cancer du poumon à un stade avancé qui recevaient de la chimiothérapie) ont été menés sur le CpG 7909 auprès de patients séronégatifs. Lors de ces essais, le médicament semblait généralement sans danger, mais il semblait avoir un effet anticancéreux très limité.

CpG 7909 — testé auprès de volontaires séropositifs au Canada

Au cours de la décennie dernière, une équipe de chercheurs à l'Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa ont testé le CpG 7909 chez des personnes vivant avec le VIH. Aux fins de leurs expériences, les chercheurs utilisaient de très faibles doses de CpG en association avec le vaccin anti-hépatite B. L'équipe a constaté que la combinaison de ce composé et du vaccin renforçait la réponse du système immunitaire au vaccin et que cette réponse a duré longtemps. Le CpG 7909 était généralement sécuritaire et ne causait que des effets secondaires temporaires (rougeur et enflure au site de l'injection).

La nouvelle étude danoise

Il y a plusieurs années, une équipe de chercheurs à l'Université Aarhus au Danemark a mené une étude randomisée et contrôlée contre placebo pour comparer l'effet d'un vaccin contre la pneumonie, avec ou sans le CpG 7909, chez 97 personnes séropositives qui suivaient une thérapie anti-VIH (couramment appelée multithérapie ou TAR). Lors de cette étude, l'injection de 1 mg de CpG 7909 au début de l'étude et au troisième et au neuvième mois de l'essai a considérablement renforcé la réponse immunitaire au vaccin.

L'équipe danoise a poussé plus loin sa recherche. Après la conclusion de l'étude, les chercheurs ont ré-analysé des échantillons de sang entreposés qu'ils avaient recueillis auprès d'un sous-groupe de participants. Cette ré-analyse avait pour objectif d'évaluer l'impact que l'exposition au CpG 7909 aurait eu sur la proportion de cellules infectées par le VIH dans le sang. L'équipe a agi de la sorte parce que des études de laboratoire effectuées plusieurs années auparavant sur des cellules et le VIH avaient révélé que plusieurs CpG avaient à la fois la capacité de stimuler la réplication du VIH dans les cellules infectées au repos et d'interférer avec la capacité du VIH de causer de nouvelles infections.

L'équipe danoise a constaté que la proportion de cellules infectées par le VIH chutait de 12 % après chaque injection de CpG. Ce résultat laisse croire que l’exposition régulière au CpG 7909 peut réduire le nombre de cellules infectées par le VIH dans l’organisme. Les chercheurs appellent ce nombre de cellules le « réservoir » et, en théorie, un plus petit réservoir devrait faciliter la guérison du VIH à longue terme. Toutefois, des essais cliniques distincts seront nécessaires pour évaluer cette possibilité, car aucune personne traitée par injections de CpG n'a guéri.

Par contre, chez les participants du groupe placebo, la proportion de cellules infectées par le VIH demeurait plus ou moins stable. De plus, il semblait que les cellules T tueuses (appelées les cellules CD8+) des participants recevant les injections de CpG étaient plus actives contre le VIH. On n'a détecté aucune augmentation du nombre d'anticorps anti-VIH chez les participants.

Selon les chercheurs, le CpG 7909 était « généralement bien toléré », provoquant seulement des effets secondaires légers au site des injections (douleur, enflure, rougeur, ecchymose). Dans certains cas, il y avait aussi des symptômes pseudo-grippaux temporaires (fièvre, douleurs articulaires, frissons et fatigue); ces derniers étaient d'intensité « modérée à grave » chez 76 % des participants. L'exposition au CpG ne faisait pas diminuer le compte de cellules CD4+ et, dans certains, il y avait des augmentations très faibles et temporaires de la charge virale. Aucun des participants n'avait une charge virale détectable (c’est-à-dire, supérieure à la barre des 50 copies/ml) lors de deux tests sanguins consécutifs. Des analyses poussées ont révélé que le CpG 7909 ne causait pas de toxicité aux systèmes organiques majeurs comme la moelle osseuse, le foie ou les reins.

Appel à la prudence

Les résultats de cette ré-analyse danoise sont modestes mais prometteurs. Il faut toutefois les interpréter avec prudence pour au moins les raisons suivantes :

• Au mieux, la ré-analyse des données d'une étude conçue à une autre fin peut donner des résultats intéressants. Elle ne permet pas de tirer des conclusions définitives. Les résultats de l'étude danoise pourront toutefois être utilisés pour concevoir un essai clinique visant à évaluer l'impact du CpG 7909 sur les proportions de cellules infectées par le VIH, peut-être en recrutant davantage de participants pour une plus longue période.
• La ré-analyse comporte d'autres lacunes : elle n'avait pas été formellement conçue pour évaluer l'impact du CpG sur la capacité du système immunitaire à détecter et à détruire les cellules infectées par le VIH. Ainsi, les chercheurs ne sont pas certains comment l'exposition répétée au CpG 7909 aurait réduit le nombre de cellules infectées par le VIH.

Une chose est claire : personne n'a été guéri du VIH par l'exposition répétée au CpG 7909 sur une période de 10 mois. De plus, une telle guérison — avec cette thérapie ou toute autre — n'est pas imminente. Il faudra faire beaucoup plus de recherche sur ce composé prometteur, peut-être en association avec d'autres médicaments expérimentaux auprès de personnes séropositives sous multithérapie.

Problèmes d'accès au CpG 7909

Le CpG 7909 a été mis au point par le Coley Pharmaceutical Group, qui a été acquis en 2011 par la compagnie pharmaceutique Pfizer, ainsi que les droits d'expérimentation commerciale de CpG 7909 auprès de l'humain. Pfizer développe actuellement une nouvelle molécule CpG qui a récemment fait l’objet d'essais cliniques. Toutefois, l’entreprise ne fournit pas cette molécule aux groupes de l’extérieur à des fins d’essai. Le CpG 7909 se trouve dans les vaccins contre le cancer mis au point par GlaxoSmithKline ainsi que dans d’autres vaccins anticancéreux développés par des chercheurs universitaires. Bien que des essais cliniques sur le CpG 7909 soient en cours auprès de personnes séronégatives, Pfizer n’a pas adopté la politique de Coley de fournir le composé aux chercheurs universitaires pour leurs recherches. En attendant que cette situation change, il est peu probable que le CpG 7909 sera testé chez des personnes séropositives dans le cadre d'essais cliniques.

Loin de baisser les bras

Bien que les chercheurs danois ne puissent se procurer de CpG à l'heure actuelle pour faire des essais cliniques chez l'humain, ils n'abandonnent pas la recherche d'un remède curatif contre le VIH. Ils ont au moins une autre approche à un remède. À l'heure actuelle, ils collaborent avec d'autres chercheurs d'Australie, de Suède et des États-Unis pour éprouver un médicament qui, espérons-le, saura chasser le VIH de ses cachettes.  Cette approche a le potentiel de réduire le nombre de cellules infectées par le VIH dans le corps et de faciliter possiblement les tentatives de guérison futures. Le médicament à l'étude est un traitement anticancéreux expérimental appelé panobinostat, qui est fabriqué par la compagnie pharmaceutique Novartis. Le panobinostat appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de l'HDAC. Les résultats provisoires de l'étude danoise sur le panobinostat seront publiés plus tard cette année. Pour en savoir plus sur les inhibiteurs de l'HDAC et leur potentiel et les défis posés par la recherche d'un remède contre le VIH, consultez TraitementSida 196.

Mise en contexte de la recherche sur la guérison

Le chemin qui mènera à la guérison ne sera pas facile et les défis seront nombreux. Certains d'entre eux sont connus, alors que d'autres ne surgiront qu'au fur et à mesure des expériences. Comme lors de toute aventure scientifique, il y aura des revers. Les premières expériences scientifiques qui auront lieu au cours des cinq à 10 prochaines années devraient être perçues comme exploratoires et leurs résultats comme préliminaires. Cette recherche s'efforcera de répondre à des questions scientifiques importantes qui serviront de base au travail des chercheurs dans leur recherche d'un remède contre le VIH. Entre-temps, les agences de financement devront faire preuve de patience et assurer un financement continu à mesure que les chercheurs assidus lutteront contre les nombreux défis qui vont jalonner leur chemin dans la quête d’un remède contre le VIH.

Remerciement

Nous tenons à remercier Ole Søgaard, MD, et ses collègues à l'Université Aarhus au Danemark et Arthur Krieg, MD, RaNA Therapeutics, Cambridge, Massachusetts, pour leur collaboration précieuse à la préparation de cet article.