La recherche future sur la guérison du VIH

Les nouvelles données danoises suscitent de l'intérêt pour la recherche future sur la guérison du VIH

Comme nous l'avons mentionné dans notre dernier numéro de Nouvelles CATIE, des chercheurs danois étudient actuellement des moyens potentiels de guérir l'infection au VIH en utilisant le médicament anticancéreux expérimental panobinostat. Les résultats provisoires de leur essai clinique sur ce médicament seront présentés plus tard cette année à l'occasion d'une conférence internationale. Entre-temps, les chercheurs danois mènent une autre étude intéressante sur la guérison du VIH qui n'a peut-être pas reçu l'appréciation qu'elle mérite. Cette autre recherche est le sujet du présent numéro de Nouvelles CATIE. Mais avant d'en parler en détail, une mise en contexte s'impose.

Tirer une leçon de l'histoire

Vers la fin des années 1800, le chirurgien new-yorkais William Coley a commencé des expériences pour évaluer l'impact de l'induction d'infections bactériennes sur le cours de certains cancers touchant les humains. Spécifiquement, il a délibérément causé de graves infections de la peau en utilisant la bactérie Streptococcus et d'autres. Le chirurgien a conçu cette idée après avoir observé que certains patients atteints de cancer bénéficiaient d'une rémission inattendue de leur maladie lorsqu'ils contractaient certaines infections bactériennes. Rappelons toutefois que les conséquences des infections bactériennes graves pouvaient être dangereuses à l'époque d'avant les antibiotiques. Pour cette raison, le Dr Coley et ses collègues ont finalement utilisé des injections de bactéries tuées par la chaleur (un mélange appelé toxines de Coley). Cela a donné lieu à un succès limité auprès de patients rigoureusement sélectionnés atteints de certains cancers. Il faut se rappeler qu'à l'époque en question, les essais cliniques n'étaient pas fondés sur des statistiques rigoureuses et manquaient généralement une structure randomisée et contrôlée.

Effets secondaires

Cette thérapie avait pour effet initial de causer les symptômes d'une grave maladie pseudo-grippale. Dans l'heure suivant l'injection du vaccin, les patients avaient des frissons graves mais temporaires, suivis d'une forte fièvre. Ces symptômes et d'autres s'estompaient dans les 12 à 24 heures suivant l'injection. Certains patients recevaient le vaccin tous les jours, alors que d'autres le recevaient tous les deux jours pendant des semaines ou des mois, après quoi l'administration des injections s'espaçait et prenait fin graduellement, selon la réponse du cancer.

Vers la fin du 20^e siècle, les chercheurs se doutaient que ces vaccins bactériens agissaient en stimulant l'organisme de sorte qu'il produisait un mélange de messagers chimiques appelés cytokines qui mettaient le système immunitaire en garde contre la présence du cancer. De plus, ces cytokines renforçaient la capacité des cellules immunitaires de détruire certains cancers.

Souches bactériennes affaiblies

Quand le Dr Coley est mort, l'intérêt général pour ses vaccins bactériens a diminué. De nos jours, certains chercheurs sont au courant du potentiel du travail fait par le Dr Coley. Mentionnons, par exemple, que des extraits bactériens sont maintenant utilisés pour le traitement de certains cas de cancer de la vessie. Dans cet exemple, les médecins utilisent des souches affaiblies de bactéries s'apparentant à celles à l'origine de la tuberculose. Il s'agit d'une souche de bactérie appelée BCG. Cette dernière stimule le système immunitaire dans la vessie de sorte qu'il s'attaque au cancer. La BCG est également utilisée pour fabriquer un vaccin préventif contre la tuberculose, mais ce vaccin n'est pas très efficace et est rarement utilisé dans les pays à revenu élevé de nos jours.

Dans les années 1980, des chercheurs japonais qui travaillaient avec la BCG ont constaté que l'exposition des cellules immunitaires à l'ADN bactérien améliorait la capacité des cellules à s'attaquer aux tissus cancéreux. Dans les années 90, des médecins japonais ont mené un essai clinique sur l'ADN bactérien pour traiter des patients atteints de cancer. Leurs résultats étaient prometteurs dans l'ensemble, car 43 % des 75 patients ont répondu au traitement. Toutefois, comme il est très difficile de créer des concentrations sûres et uniformes d'extraits d'ADN dérivés de la BCG, le ministère de la Santé et du Bien-être du Japon a rejeté la demande d'homologation pour ce genre de thérapie.

Patron reconnu

Vers le milieu des années 1990, le médecin-investigateur Arthur Krieg, MD, et d’autres chercheurs tentaient de comprendre précisément comment des extraits bactériens comme ceux utilisés par le Dr Coley pouvaient avoir un impact si considérable sur le système immunitaire et les cellules cancéreuses. Dans le cadre d'expériences de laboratoire, les chercheurs exposaient des cellules immunitaires à de minuscules fragments d'acides nucléiques (bandes d'ADN) apparaissant lors d'infections bactériennes. Cette exposition aux acides nucléiques bactériens incitait les cellules à lancer une réponse immunitaire protectrice. Des recherches poussées ont révélé qu'un segment des petits fragments d'acide nucléique était commun à de nombreuses bactéries et déclenchait une réponse protectrice de la part du système immunitaire lorsque celui-ci rencontrait différentes espèces de bactéries. Cela se produisait parce que des récepteurs spécialisés appelés TLR (récepteurs Toll) permettaient au système immunitaire de reconnaître un patron dans l'acide nucléique des bactéries.

Reconnaître les virus et les cancers

Les TLR font partie du système d'avertissement de l'organisme qui signale l'invasion par des germes. Il existe différents LTR qui servent à reconnaître différents patrons dans différentes sortes de germes. Le TLR-9 est particulièrement important, car les chercheurs ont découvert qu'il aidait le système immunitaire à s'apercevoir de la présence d'infections virales comme le VIH, le VHB (virus de l'hépatite B) et le VPH (virus du papillome humain). Ces trois virus peuvent causer des dysfonctions immunitaires de divers degrés chez l'humain et sont associés à un risque accru de certains cancers. De plus, ces infections virales particulières affaiblissent la capacité des TLR-9 à alerter le système immunitaire lorsque des virus ou des tumeurs sont présents. En partie à cause de l'affaiblissement de l'activité des TLR-9 et à d'autres dysfonctions immunologiques probables associés à ces infections, le système immunitaire n'est pas en mesure de maîtriser ou d'éradiquer ces virus et les tumeurs qui y sont associées.

CpG — une approche raffinée

Comme nous l'avons mentionné plus tôt, l'exposition aux extraits bactériens comme les toxines de Coley peut causer des symptômes désagréables. Une approche plus raffinée pour provoquer des réponses immunitaires protectrices a recours à des bandes d'ADN artificiellement créées qui imitent les patrons observés dans l'ADN bactérien et viral. On appelle ces bandes d'acides nucléiques artificielles des CpG.

Des chercheurs dans plusieurs pays ont éprouvé l'innocuité générale et l'efficacité préliminaire du CpG 7909 (également appelé agatolimod, PF-3512676 et ProMune). Ce composé interagit avec le TLR-9 et semble en accroître l'efficacité, de sorte qu'il active le système immunitaire à mieux déceler et combattre les infections virales et peut-être certaines tumeurs. Plusieurs essais cliniques ont été menés sur le CpG 7909 auprès de patients séronégatifs atteints de cancer. Plusieurs essais cliniques de petite envergure et deux essais cliniques de grande envergure (recrutant un total d’environ 1 600 patients atteints de cancer du poumon à un stade avancé qui recevaient de la chimiothérapie) ont été menés sur le CpG 7909 auprès de patients séronégatifs. Lors de ces essais, le médicament semblait généralement sans danger, mais il semblait avoir un effet anticancéreux très limité.

CpG 7909 — testé auprès de volontaires séropositifs au Canada

Au cours de la décennie dernière, une équipe de chercheurs à l'Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa ont testé le CpG 7909 chez des personnes vivant avec le VIH. Aux fins de leurs expériences, les chercheurs utilisaient de très faibles doses de CpG en association avec le vaccin anti-hépatite B. L'équipe a constaté que la combinaison de ce composé et du vaccin renforçait la réponse du système immunitaire au vaccin et que cette réponse a duré longtemps. Le CpG 7909 était généralement sécuritaire et ne causait que des effets secondaires temporaires (rougeur et enflure au site de l'injection).

La nouvelle étude danoise

Il y a plusieurs années, une équipe de chercheurs à l'Université Aarhus au Danemark a mené une étude randomisée et contrôlée contre placebo pour comparer l'effet d'un vaccin contre la pneumonie, avec ou sans le CpG 7909, chez 97 personnes séropositives qui suivaient une thérapie anti-VIH (couramment appelée multithérapie ou TAR). Lors de cette étude, l'injection de 1 mg de CpG 7909 au début de l'étude et au troisième et au neuvième mois de l'essai a considérablement renforcé la réponse immunitaire au vaccin.

L'équipe danoise a poussé plus loin sa recherche. Après la conclusion de l'étude, les chercheurs ont ré-analysé des échantillons de sang entreposés qu'ils avaient recueillis auprès d'un sous-groupe de participants. Cette ré-analyse avait pour objectif d'évaluer l'impact que l'exposition au CpG 7909 aurait eu sur la proportion de cellules infectées par le VIH dans le sang. L'équipe a agi de la sorte parce que des études de laboratoire effectuées plusieurs années auparavant sur des cellules et le VIH avaient révélé que plusieurs CpG avaient à la fois la capacité de stimuler la réplication du VIH dans les cellules infectées au repos et d'interférer avec la capacité du VIH de causer de nouvelles infections.

L'équipe danoise a constaté que la proportion de cellules infectées par le VIH chutait de 12 % après chaque injection de CpG. Ce résultat laisse croire que l’exposition régulière au CpG 7909 peut réduire le nombre de cellules infectées par le VIH dans l’organisme. Les chercheurs appellent ce nombre de cellules le « réservoir » et, en théorie, un plus petit réservoir devrait faciliter la guérison du VIH à longue terme. Toutefois, des essais cliniques distincts seront nécessaires pour évaluer cette possibilité, car aucune personne traitée par injections de CpG n'a guéri.

Par contre, chez les participants du groupe placebo, la proportion de cellules infectées par le VIH demeurait plus ou moins stable. De plus, il semblait que les cellules T tueuses (appelées les cellules CD8+) des participants recevant les injections de CpG étaient plus actives contre le VIH. On n'a détecté aucune augmentation du nombre d'anticorps anti-VIH chez les participants.

Selon les chercheurs, le CpG 7909 était « généralement bien toléré », provoquant seulement des effets secondaires légers au site des injections (douleur, enflure, rougeur, ecchymose). Dans certains cas, il y avait aussi des symptômes pseudo-grippaux temporaires (fièvre, douleurs articulaires, frissons et fatigue); ces derniers étaient d'intensité « modérée à grave » chez 76 % des participants. L'exposition au CpG ne faisait pas diminuer le compte de cellules CD4+ et, dans certains, il y avait des augmentations très faibles et temporaires de la charge virale. Aucun des participants n'avait une charge virale détectable (c’est-à-dire, supérieure à la barre des 50 copies/ml) lors de deux tests sanguins consécutifs. Des analyses poussées ont révélé que le CpG 7909 ne causait pas de toxicité aux systèmes organiques majeurs comme la moelle osseuse, le foie ou les reins.

Appel à la prudence

Les résultats de cette ré-analyse danoise sont modestes mais prometteurs. Il faut toutefois les interpréter avec prudence pour au moins les raisons suivantes :

• Au mieux, la ré-analyse des données d'une étude conçue à une autre fin peut donner des résultats intéressants. Elle ne permet pas de tirer des conclusions définitives. Les résultats de l'étude danoise pourront toutefois être utilisés pour concevoir un essai clinique visant à évaluer l'impact du CpG 7909 sur les proportions de cellules infectées par le VIH, peut-être en recrutant davantage de participants pour une plus longue période.
• La ré-analyse comporte d'autres lacunes : elle n'avait pas été formellement conçue pour évaluer l'impact du CpG sur la capacité du système immunitaire à détecter et à détruire les cellules infectées par le VIH. Ainsi, les chercheurs ne sont pas certains comment l'exposition répétée au CpG 7909 aurait réduit le nombre de cellules infectées par le VIH.

Une chose est claire : personne n'a été guéri du VIH par l'exposition répétée au CpG 7909 sur une période de 10 mois. De plus, une telle guérison — avec cette thérapie ou toute autre — n'est pas imminente. Il faudra faire beaucoup plus de recherche sur ce composé prometteur, peut-être en association avec d'autres médicaments expérimentaux auprès de personnes séropositives sous multithérapie.

Problèmes d'accès au CpG 7909

Le CpG 7909 a été mis au point par le Coley Pharmaceutical Group, qui a été acquis en 2011 par la compagnie pharmaceutique Pfizer, ainsi que les droits d'expérimentation commerciale de CpG 7909 auprès de l'humain. Pfizer développe actuellement une nouvelle molécule CpG qui a récemment fait l’objet d'essais cliniques. Toutefois, l’entreprise ne fournit pas cette molécule aux groupes de l’extérieur à des fins d’essai. Le CpG 7909 se trouve dans les vaccins contre le cancer mis au point par GlaxoSmithKline ainsi que dans d’autres vaccins anticancéreux développés par des chercheurs universitaires. Bien que des essais cliniques sur le CpG 7909 soient en cours auprès de personnes séronégatives, Pfizer n’a pas adopté la politique de Coley de fournir le composé aux chercheurs universitaires pour leurs recherches. En attendant que cette situation change, il est peu probable que le CpG 7909 sera testé chez des personnes séropositives dans le cadre d'essais cliniques.

Loin de baisser les bras

Bien que les chercheurs danois ne puissent se procurer de CpG à l'heure actuelle pour faire des essais cliniques chez l'humain, ils n'abandonnent pas la recherche d'un remède curatif contre le VIH. Ils ont au moins une autre approche à un remède. À l'heure actuelle, ils collaborent avec d'autres chercheurs d'Australie, de Suède et des États-Unis pour éprouver un médicament qui, espérons-le, saura chasser le VIH de ses cachettes.  Cette approche a le potentiel de réduire le nombre de cellules infectées par le VIH dans le corps et de faciliter possiblement les tentatives de guérison futures. Le médicament à l'étude est un traitement anticancéreux expérimental appelé panobinostat, qui est fabriqué par la compagnie pharmaceutique Novartis. Le panobinostat appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de l'HDAC. Les résultats provisoires de l'étude danoise sur le panobinostat seront publiés plus tard cette année. Pour en savoir plus sur les inhibiteurs de l'HDAC et leur potentiel et les défis posés par la recherche d'un remède contre le VIH, consultez TraitementSida 196.

Mise en contexte de la recherche sur la guérison

Le chemin qui mènera à la guérison ne sera pas facile et les défis seront nombreux. Certains d'entre eux sont connus, alors que d'autres ne surgiront qu'au fur et à mesure des expériences. Comme lors de toute aventure scientifique, il y aura des revers. Les premières expériences scientifiques qui auront lieu au cours des cinq à 10 prochaines années devraient être perçues comme exploratoires et leurs résultats comme préliminaires. Cette recherche s'efforcera de répondre à des questions scientifiques importantes qui serviront de base au travail des chercheurs dans leur recherche d'un remède contre le VIH. Entre-temps, les agences de financement devront faire preuve de patience et assurer un financement continu à mesure que les chercheurs assidus lutteront contre les nombreux défis qui vont jalonner leur chemin dans la quête d’un remède contre le VIH.

Remerciement

Nous tenons à remercier Ole Søgaard, MD, et ses collègues à l'Université Aarhus au Danemark et Arthur Krieg, MD, RaNA Therapeutics, Cambridge, Massachusetts, pour leur collaboration précieuse à la préparation de cet article.

Hépatite Auto Immune - HAI

L’hépatite auto-immune est une maladie complexe et délicate à diagnostiquer, qu’on trouve souvent en conjonction avec une autre maladie biliaire, parfois seule. Cet article fait le point sur ses causes et son traitement.

L’Hépatite Auto-Immune

L’hépatite auto-immune se définit comme une maladie inflammatoire chronique du foie de cause inconnue, pouvant survenir à tout âge. En l’absence de traitement, cette inflammation peut être responsable de nécrose, de fibrose et de cirrhose. L’hépatite auto-immune est associée presque toujours à des anomalies de l’immunité sous forme d’auto-anticorps, d’augmentation des gammaglobulines sériques. Dernière caractéristique : la sensibilité de l’inflammation hépatique aux médicaments immuno-suppresseurs, tout particulièrement aux corticostéroïdes.

Cause et pathogénie de la maladie

La ou les causes de la maladie sont inconnues. Autrement dit, pour faire le diagnostic, les causes habituelles d’inflammation hépatique doivent être écartées. On estime actuellement que le mécanisme déclenchant l’apparition de l’hépatite auto-immune nécessite des facteurs déclenchants et un terrain de susceptibilité génétique particulier.Les facteurs déclenchants sont très probablement des virus. Les arguments sont les suivants :

1. de nombreux virus en particulier les virus hépatotropes (ceux qui se multiplient dans le foie) déclenchent fréquemment des phénomènes d’auto-immunité ressemblant aux phénomènes d’auto-immunité observés dans l’hépatite auto-immune ;
2. certains cas d’hépatite auto-immune vrais sont précédés d’infections virales telles que la rougeole, les infections à cytomégalovirus ou à Epstein Baar virus mais aussi des infections par le virus de l’hépatite A ou C ;
3. d’autres facteurs déclenchants classiques sont les médicaments. En effet, certains médicaments ont été rendus responsables d’atteinte hépatique mimant tout à fait une hépatite auto-immune. Cela a été le cas en particulier de l’oxyphenisatine, médicament utilisé dans le traitement de la constipation, certains médicaments hypertenseurs, le plus connu ayant été l’acide tienilique, médicament retiré du commerce depuis plusieurs années pour cette raison. Plus récemment, certaines statines, certains antibiotiques, certains anti-inflammatoires ont été tenus pour responsables d’atteintes hépatiques mimant les hépatites auto-immunes. Cependant, dans toutes ces situations, l’arrêt du médicament a toujours été accompagné de la régression des signes d’hépatite auto-immune.

Le deuxième facteur important dans le déclenchement de l’hépatite auto-immune est la susceptibilité génétique.

L’un des systèmes qui contrôle l’immunité est le système des gènes HLA (Human Leucocyte Antigen). Il s’agit d’un ensemble de gènes, présents sur le chromosome 6 au sein d’un complexe dit « complexe majeur d’histocompatibilité). Ce système présente une variabilité génétique considérable. Il comporte une très grande quantité de gènes codant pour des protéines, dont le rôle est de présenter au système immunitaire (les lymphocytes, les macrophages), les molécules appartenant à des virus, des bactéries ou des xénobiotiques.

Autrement dit, si la protéine ou un peptide HLA caractéristique d’un individu est incapable de présenter correctement au système immunitaire un peptide d’origine microbienne, la réaction immunitaire ne se fera pas ; de ce fait, l’inflammation ne se produira pas. En revanche, la situation inverse peut être imaginée, certains individus ont des molécules HLA très performantes capables de présenter des peptides microbiens au système immunitaire. Dans cette situation, le système immunitaire répondra de façon optimale et permettra l’élimination définitive du peptide microbien.

Dans les situations intermédiaires, on peut imaginer que l’antigène microbien sera présenté de telle manière que la réaction du système immunitaire sera déclenchée mais insuffisante pour éliminer définitivement l’antigène. Dans cette situation, une réaction inflammatoire chronique se créée : c’est l’hépatite auto-immune chronique.

Certaines molécules HLA (dites HLA DR3, DR4) sont typiquement associées à l’hépatite auto-immune. Le groupe HLA DR3 est associé fréquemment à des hépatites sévères, les molécules HLA DR4 à des hépatites moins sévères.

Comme on l’a vu plus haut, on voit que le système immunitaire lui même – indépendamment des molécules HLA – a un rôle crucial. Un système immunitaire paralysé tel que l’on le voit dans certains déficits immunitaires, primitifs ou acquis (acquis signifie du fait de l’administration d’une chimiothérapie, d’un traitement immuno-suppresseur) protège contre le déclenchement de l’autoimmunité. Des arguments récents sont apportés par des études in vitro et in vivo montrant que certaines populations de lymphocytes appelés CD4+ CD25+, lymphocytes régulateurs pourraient être en cause dans la survenue d’auto-immunité. Cela a été montré dans une maladie auto-immune comme le lupus érythémateux disséminé et également l’hépatite auto-immune.

Caractéristiques cliniques et diagnostic de l’hépatite auto-immune

L’hépatite auto-immune est plus fréquente chez les femmes que les hommes. Cependant, elle survient dans les deux sexes, touchant tous les groupes ethniques survenant aussi bien dans l’enfance qu’à l’âge adulte.

L’hépatite auto-immune peut être diagnostiquée dans diverses circonstances. Schématiquement, le diagnostic se pose devant l’élévation fluctuante et chronique de l’activité sérique des transaminases. L’augmentation sérique des transaminases a été notée parce qu’un examen de sang systématique a été effectué ou parce que certains symptômes ont attiré l’attention, tels qu’une fatigue.

Dans 10 à 15% des cas, les patients se présentent avec une atteinte hépatique importante caractérisée par une jaunisse et une augmentation considérable de l’activité sérique des transaminases et un taux de prothrombine bas faisant suspecter une hépatite fulminante. On apprend aux étudiants et aux spécialistes en formation que l’hépatite auto-immune est un diagnostic d’exclusion mais qui doit être évoqué à chaque fois devant une élévation des transaminases car méconnaître ce diagnostic peut être fatal pour le patient, alors qu’un diagnostic précoce, compte tenu de l’efficacité des corticostéroïdes et des immuno-suppresseurs, entraîne la guérison.

Chez un patient ayant une élévation chronique modérée des transaminases, le diagnostic repose sur les 3 éléments suivants :

1. il n’existe aucune cause habituelle à cette élévation de transaminases : pas de prise de médicaments, pas de prise de toxiques, pas de maladie virale connue en particulier, les marqueurs des hépatites virales B et C sont absents, il n’y a pas de maladie métabolique génétique (déficit en alpha1 antitrypsine, maladie de Wilson, hémochromatose, …) ;
2. il existe une élévation des gammaglobulines et en particulier des immunoglobulines G au dessus de 1,2 fois la limite supérieure de la normale du laboratoire. Cependant, dans 10% des cas, cette augmentation n’est pas notée ;
3. il existe des autoanticorps chez la majorité des patients. Deux faits importants doivent être notés. Ces autoanticorps sont détectés par des méthodes d’immunofluorescence effectuées dans certains laboratoires spécialisés. Les autoanticorps détectés par immunofluorescence sont les anticorps antinucléaires, les anticorps anti-muscle lisse, les anticorps anti-LKM (ou anticorps anti-liver kidney microsome). La méthode d’immuno-fluorescence détecte également les anticorps anti-mitochondries. Certains anticorps ne sont pas détectés par les méthodes d’immunofluorescence. Autrement dit, certaines techniques particulières doivent être utilisées. Ces anticorps sont les anticorps dits anti-SLA pour « Soluble Liver Antigen ». Ces anticorps sont détectés par des méthodes Elisa ou de Western Blot. Dans 10% des cas, ces anticorps sont les seuls à être détectés dans les hépatites auto-immunes. Autrement dit, des résultats négatifs par immuno-fluorescence ne signent pas nécessairement l’absence d’hépatite auto-immune.

En fonction de ce type d’anticorps, de l’âge de survenue, il est possible de distinguer 2 grands types d’auto-immune :

L’hépatite de type 1 caractérisée par la présence d’anticorps anti-actine, d’anticorps anti-SLA. Ce type d’hépatite auto-immune survient à tout âge mais tout particulièrement chez l’adulte. La réponse au traitement par les corticostéroïdes est très fréquente.

L’hépatite auto-immune de type 2 se caractérise par la présence d’anticorps dirigés contre le réticulum endosplasmique (anticorps anti-liver microsome ou LKM et anticorps anti-liver cytosol). Ce type d’hépatite survient quasi exclusivement chez l’enfant, exceptionnellement après la puberté. La maladie est en général plus sévère et répond moins bien à l’administration de corticostéroïdes et d’immunosuppresseurs.

Si le diagnostic d’hépatite auto-immune n’est pas effectué rapidement, si le diagnostic est tardif, une cirrhose peut s’installer (la cirrhose est un état irréversible du foie caractérisée par une fibrose hépatique importante et une désorganisation de l’architecture qui rend le foie incapable de fonctionner normalement) ou un hépatite grave pouvant entraîner la mort. Dans ces deux situations, la transplantation hépatique devient le seul recours à court ou à long terme.

La biopsie hépatique est un examen essentiel dans le diagnostic de l’hépatite auto-immune, nécessaire pour le diagnostic initial, les lésions sont en effet caractéristiques : elles se situent dans le lobule hépatique, tout autour de l’espace porte et créée ce que l’on appelle une hépatite interface encore appelée piecemeal necrosis. La persistance de l’inflammation dans l’espace porte et dans la zone péri-portale est le seul élément qui permet de juger de la durée du traitement (traitement à vie ou non).

Syndrome apparenté, encore appelé variant syndrome ou overlap syndrome (en français, syndrome de chevauchement).

10 à 15% des cirrhoses biliaires primitives sont associées à des signes évidents d’hépatite autoimmune. La reconnaissance de ces formes est essentielle car leur traitement repose à la fois sur le traitement de la cirrhose biliaire primitive par l’acide ursodésoxycholique et par le traitement de l’hépatite auto-immune par des corticostéroïdes ou des immuno-suppresseurs.

Les critères diagnostiques de cette variante sont les suivants :

1. en premier lieu, il s’agit des critères principaux d’hépatite auto-immune, à savoir 1°) élévation de l’activité des transaminases supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale, et ceci malgré un traitement continu par l’acide ursodésoxycholique ;
2. élévation des immuno-globulines supérieure à 20 g/l ou la présence d’anticorps anti-muscle lisse sous la forme d’anticorps antiactines ou d’anticorps antiSLA ;
3. existence d’une hépatite interface caractéristique de l’hépatite auto-immune.

Tous les critères de cirrhose biliaire primitive doivent être réunis, à savoir :

1. un syndrome biochimique de cholestase (élévation des phosphatases alcalines supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale) ;
2. la présence d’anticorps antimitochondries ;
3. l’existence d’une cholangite destructrice lymphocytaire lors d’examen histopathologique du foie.

Le plus souvent, les deux maladies s’expriment en même temps. Plus rarement, l’hépatite auto-immune survient quelques mois à plusieurs années après le diagnostic de cirrhose biliaire primitive. Dans ce cas, le diagnostic d’hépatite auto-immune est souvent méconnu, l’évolution étant considérée comme une aggravation de la cirrhose biliaire primitive, justifiable de transplantation hépatique

L’hépatite auto-immune est associée à une cholangite sclérosante primitive dans 10 à 20% des cas. Cette situation est plus fréquente chez l’enfant que chez l’adulte. Le diagnostic ne peut être porté que s’il existe, lors de la cholangiographie ou lors de l’IRM des voies biliaires, des lésions fibro-oblitératives visibles. Cela implique que toute hépatite auto-immune doit avoir dans son bilan initial et lors de son suivi une IRM des voies biliaires. Cette notion est récente. L’attitude est justifiée car l’IRM des voies biliaires est un examen simple et non invasif, contrairement à la cholangiographie per-endoscopique qui était le seul possible il y a quelques temps.

Traitement

Le traitement de l’hépatite auto-immune repose sur l’administration de prednisolone seule ou en combinaison avec l’aziathoprine ou le mycophénolate mofétil. Ces deux derniers médicaments permettent une diminution rapide et un arrêt de la corticothérapie. L’azathioprine et le mycophénophénolate mofétil sont le traitement de fond de la maladie. Il permet d’éviter les complications au long cours de la corticothérapie, en particulier l’ostéoporose. Les doses initiales de prednisone sont en moyenne de 20 à 50 mg par jour, et de 1 à 2 mg par kilo de poids corporel chez l’enfant. Lorsque la combinaison des corticoïdes et de l’aziothioprine est utilisée, en traitement de fond, les doses journalières sont de l’ordre de 10 mg et 50 à 200 mg.

Une fois la normalisation des transaminases et des immunoglobulines obtenue, la corticothérapie peut être arrêtée (généralement après deux ans de traitement) et l’aziathioprine et le mycophénolate mofétil doivent être poursuivis à doses respectives de 50 à 200 mg par jour et à 1 à 2 g par jour. Dans les situations où il existe une résistance à la corticothérapie, l’administration de ciclosporine peut être tentée. Elle a permis d’obtenir des rémissions complètes.

Les syndromes de chevauchement ou overlap syndrome relèvent à la fois de l’administration d’acide ursodésoxycholique et de corticostéroïdes en association à l’aziathioprine ou au mycophénolate mofétil.

Points clés et résumé de l’article

• L’hépatite auto-immune est une maladie inflammatoire du foie pouvant survenir à tout âge.Le diagnostic doit être évoqué devant toute élévation chronique des transaminases ne relevant pas d’une cause habituelle, en particulier virale.
• Le diagnostic repose – outre l’élévation des transaminases – sur l’élévation des gammaglobulines, la présence d’autoanticorps et les données de la biopsie hépatique montrant une hépatite dite d’interface lymphoplasmocytaire.
• Les anticorps détectés par les méthodes d’immunofluorescence sont présents dans 85 à 90% des cas. Une demande complémentaire d’anticorps anti-SLA doit être toujours spécifiée en l’absence d’anticorps anti-tissus.
• 10 à 15% des patients ayant soit une cirrhose biliaire primitive, soit une cholangite sclérosante primitive présentent une hépatite auto-immune.
• Dernier élément essentiel : l’hépatite auto-immune est une maladie dont la guérison est obtenue par l’administration de corticoïdes et d’immuno-suppresseurs. Cependant, ces traitements doivent être poursuivis généralement à vie pour éviter une récidive.

Les principales références sont trouvées dans les articles suivants :

• Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006; 354:54-66.
• Gregorio GV, Portmann B, Karani J, et al. Autoimmune  hepatitis / sclerosing cholangitis overlap  syndrome in childhood : a 16-year prospective study. Hepatology 2001; 33:544-53.
• Mieli-Vergani G, Vergani D. De novo Autoimmune  hepatitis after liver transplantation. J Hepatol 2004; 40:3-7.
• Chazouillères O, Wendum D, Serfaty L, Montembault  S, Rosmorduc O, Poupon R. Primary biliary cirrhosis / autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical  features and response to therapy. Hepatology  1998; 28:296-301.

La vérité sur les boissons énergisantes

Red Bull et autres boissons énergisantes remportent un franc succès auprès des jeunes. Censées stimuler les performances physiques et intellectuelles, ces boissons énergisantes sont des concentrés de sucre et de caféine. Rien d'étonnant à ce qu'elles donnent un " coup de fouet " à nos ados, pour une courte période, mais elles peuvent aussi entraîner des effets secondaires aussi indésirables qu'inutiles...

Les boissons énergisantes améliorent-elles les performances physiques ?

Les boissons énergisantes sont censées fournir de l'énergie et accroître la résistance physique. Pourtant, il n'existe pas d'étude prouvant que ces boissons ont un impact sur l'effort physique. En revanche, elles ont tendance à déshydrater, ce qui peut se révéler dangereux particulièrement en cas d'activité physique. Enfin, on a démontré un risque accru de troubles cardiaques chez les consommateurs de ces boissons énergisantes.

Les boissons énergisantes apportent-elles vraiment beaucoup d'énergie ?

L'appellation " source d'énergie " est autorisée lorsqu'une boisson fournit au moins 100 calories par portion. C'est par exemple le cas du jus d'orange : un verre de 125 ml apporte 125 calories. Sauf que l'énergie apportée par les boissons énergisantes provient exclusivement de sucres simples (saccharose, glucose). Ce qui représente pour l'organisme des calories vides, c'est-à-dire sans aucun autre bénéfice (pas de vitamines ni de minéraux, ne participent pas non plus à la satiété et ne sont comptabilisées dans la ration calorique quotidienne).

Les boissons énergisantes stimulent-elles le cerveau ?

Les étudiants qui souhaitent stimuler leurs fonctions intellectuelles pendant les examens apprécient la sensation " coup de fouet " de ces boissons énergisantes. Une étude menée en 2004 a effectivement constaté une amélioration de la mémoire à long terme et de la capacité d'attention une demi-heure après la consommation de ce type de boisson. L'effet est sans doute attribuable à la synergie entre les sucres simples et la caféine.

La teneur en caféine des boissons énergisantes est-elle dangereuse ?

Une cannette contient environ 80 mg de caféine, soit l'équivalent de celle contenue dans une tasse de café. Autrement dit, boire 2 cafés et 2 canettes suffit à dépasser la dose quotidienne recommandée. Les signes d'intoxication sont les suivants : maux de tête, insomnie, nervosité, tremblements, tachycardies, troubles digestifs, confusion... A noter que la dépendance à la caféine survient très vite : 4 à 5 jours de consommation régulière peuvent suffire...

La taurine et le D-glucuronogactone sont-ils stimulants et/ou dangereux ?

La taurine et le D-glucuronogactone sont des substances ajoutées dans les boissons énergisantes pour leurs effets stimulants, lesquels n'ont cependant pas été démontrés par des études scientifiques concluantes. Parallèlement, il faut savoir que les doses employées sont élevées, dépassant largement ce qu'apporte l'alimentation. De telles quantités sont suspectées être toxiques sur le système nerveux pour la taurine et pour les reins pour le D-glucuronogactone. En l'absence de données validées, l'Autorité européenne de sécurité des aliments (Afsa) recommande de ne pas dépasser une cannette et demi de Red Bull par jour.

A noter que certaines boissons sont enrichies en vitamines B3 et B6. Au-delà de 5 cannettes par jour le seuil de toxicité est atteint avec des risques pour le foie et le système nerveux.

Enfin, sachez que les effets excitants des boissons énergisantes sont potentialisés avec l'alcool. Résultat, le danger est réel car l'alcoolisation est moins bien perçue, ce qui peut pousser à en boire davantage et à une prise de risque comme la conduite sous l'emprise de l'alcool et les comportements à risque (bagarre, blessure, rapport sexuel non protégé...).

Note:

Il existe deux types de boissons qui fournissent de l'énergie : les boissons énergisantes et les boissons énergétiques. Leurs ingrédients diffèrent, ainsi que leurs fonctions sur le corps.

Les boissons énergisantes

Les boissons énergisantes contiennent de la caféine : un stimulant qui ne contient aucune calorie, mais aucune énergie pure. Il suffit de 400 mg par semaine pour créer une dépendance. Chacune de ces boissons énergisantes contient entre 70 et 85 mg de caféine. Il est préférable de ne pas consommer de boisson énergisante avant chacun des entraînements pour se procurer une source d'énergie supplémentaire.

D'autres ingrédients, dont Santé Canada n'a pas encore reconnu la dose maximale, sont présents dans ces boissons. Consommez-les avec modération.

Les boissons énergétiques

Les boissons énergétiques sont conçues pour donner de l'énergie au corps. Elles contiennent des glucides, mais également des sels et minéraux tels que le potassium, le magnésium et le calcium. Ces boissons sont recommandées pour un entraînement de plus d'une heure ou pour refaire ses réserves d'énergie.

Et pour remplacer les boissons énergétiques :

Recette maison de boisson énergétique aux pêches

1/2 t. de lait 1 %

1/3 t. de yogourt

1/2 t. de pêches fraîches ou en boîte

1 c. à thé de sirop d'érable ou de miel

- Mettre tous les ingrédients dans un mélangeur.

- Mélanger le tout jusqu'à obtenir une substance onctueuse.

- Servir et déguster.

La consommation régulière de telles boissons est déconseillée en raison d'effets secondaires potentiels. Quant aux bénéfices stimulants, ils peuvent être obtenus en enrichissant son alimentation en fruits et légumes notamment, pour leurs vitamines et minéraux, véritables carburants dont l'organisme a besoin.

Et pour en finir une petite vidéo (en anglais seulement) :

...et une autre en francais (fait au Québec):