SÉROTONINE ET AUTRES MOLÉCULES IMPLIQUÉES DANS LA DÉPRESSION

Deux des neuf noyaux sérotoninergiques du tronc cérébral, les noyaux du raphé dorsal et médian, sont composés de neurones dont les fibres se terminent dans de nombreuses régions cérébrales comme la partie antérieure du cerveau et le système limbique. Les fibres issues des noyaux du raphé dorsal et médian représentent quasiment la seule source de sérotonine dans les parties antérieures du système nerveux central.

On connaît une quinzaine de récepteurs à la sérotonine (ou 5-HT, pour 5-hydroxytryptamine) que l'on peut regrouper en 3 grandes familles selon leur mode de fonctionnement.

Il est clair que la sérotonine n’est pas le seul neurotransmetteur impliqué dans la dépression. On connaît par exemple les liens étroits qui relient le système sérotoninergique au système noradrénergique dans le système nerveux central. La noradrénaline, sur laquelle agit d’ailleurs plusieurs antidépresseurs, est donc aussi impliquée dans la dépression.

De nombreuses études montrent également l’effet important de l’activation de l’axe du stress sur la dépression. Les patients déprimés ou suicidaires montrent des signes d’hypersécrétion des hormones du stress, notamment les glucocorticoïdes des glandes surrénales, ce qui affecte leur système sérotoninergique.

Plusieurs autres récepteurs à la sérotonine (5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7) ont été identifiés. Ils fonctionnent pour la plupart comme les 5-HT 1 et 2, c'est-à-dire avec une protéine G qui modifie un canal ionique ou une enzyme membranaire.

Depuis les années 1970 environ, les neurotransmetteurs et leurs récepteurs ont été au coeur de la recherche sur les troubles mentaux. On s'aperçoit de plus en plus cependant, avec la découverte de cascades biochimiques de plus en plus complexes à l'intérieur de la cellule, que les fluctuations de neurotransmetteurs comme la sérotonine ne sont peut-être que la pointe de l'iceberg, et que notre compréhension d'un phénomène complexe comme la dépression nécessitera d'aller voir en détail ce qui se passe dans les neurones une fois que le neurotransmetteur s'est fixé à son récepteur.

LES ANTIDÉPRESSEURS

Il existe de nos jours de nombreuses molécules qu’on peut qualifier d’antidépresseurs. Chacune augmente la quantité de certains neurotransmetteurs donnés dans certaines régions cérébrales particulières.

Au fil des découvertes démontrant l’implication d’un nouveau neurotransmetteur dans la dépression,on a établit une classification des antidépresseurs selon leur structure moléculaire et leur mode d’action.Ils comprennent trois familles principales : les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), les tricycliques et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS).

On compte aussi un certain nombre de nouveaux médicaments qui sont uniques dans leurs mécanismes d’action et que l’on appelle antidépresseurs atypiques. Ils n’ont pas de mécanismes d’action communs, mais augmentent tous le niveau de certains neurotransmetteurs dans les synapses.

Enfin, un stabilisateurs de l’humeur comme le lithium occupe une place à part dans les traitements disponibles pour les troubles bipolaires, tant par sa nature d’élément simple que par son efficacité.

Cliquez sur chacun des médicaments suivants pour avoir un aperçu de leur mode d’action et de leurs effets :

Lithium

Le lithium le régulateur de l’humeur le plus couramment utilisé dans le traitement des troubles bipolaires. Il est efficace chez près des trois quart des patients maniaco-dépressifs. Le lithium est un simple élément qui fait partie du groupe des métaux alcalins comprenant aussi le sodium et le potassium avec qui il partage plusieurs propriétés. Le mécanisme par lequel le lithium parvient à amoindrir autant les phases maniaques que les phases dépressives des troubles bipolaires est encore mal connu. Il pourrait altérer le transport du sodium à travers la membrane cellulaire et modifier ainsi la conduction nerveuse. Il augmenterait aussi l'activité du système sérotoninergique. Il pourrait également agir sur un système de second messager dans le neurone post-synaptique. En effet, certains neurotransmetteurs, lorsqu’ils se fixent sur leur récepteur post-synaptique, déclenchent une cascade de réactions biochimiques, dont l’une implique le second messager phosphatidylinositol. Le lithium inhiberait l’enzyme chargée de transformer l’inositol phosphate en inositol libre, d'où une accumulation d’inositol phosphate qui pourrait avoir de nombreux effets dans le neurone post-synaptique.

La principale difficulté liée à l'utilisation du lithium demeure son dosage, qui doit être très précis pour minimiser ses effets secondaires pouvant aller de la nausée, la diarrhée, la perte d’appétit ou la soif à l’insuffisance rénale.

 Il existe différentes marques de lithium (Cibalith-S, Eskalith, Lithane, Lithobid, Lithonate, Lithotabs) disponible en tablettes, capsules ou sous forme liquide.

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) furent parmi les premiers antidépresseurs développés. Pour comprendre comment agissent ces molécules, il faut d'abord savoir que les monoamines sont des neurotransmetteurs comme la sérotonines et la noradrénaline impliqués entre autre dans le contrôle de l'humeur (voir l'encadré). Or ces neurotransmetteurs sont métabolisés par une enzyme que l'on appelle monoamine oxydase. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase, comme leur nom l'implique, vont bloquer cette enzyme, permettant ainsi à une plus grande quantité de sérotonine et de noradrénaline de demeurer disponible. Les IMAO sont moins utilisés de nos jours comme antidépresseurs de première ligne à cause de leurs effets secondaires et les dangers associés à leur combinaison avec d'autres médicaments. Les gens qui prennent des IMAO ont aussi de strictes restrictions alimentaires en ce qui concerne les aliments riche en tyramine. Cette substance est aussi moins dégradée par les IMAO et peut causer de l'hypertension artérielle si elle devient présente en trop grande quantité.

La phénelzine (Nardil) et la tranylcypromine (Parnate) sont des exemples d'IMAO.

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Les antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques furent développés dans les années 1950 et 1960 et tiennent leur nom des trois anneaux de leur structure chimique. D'autres antidépresseurs aux effets similaires sont les antidépresseurs tétracycliques qui ont pour leur part quatre de ces anneaux.

Les tricycliques agissent principalement en bloquant les pompes à recapture des synapses sérotoninergiques et noradrénergiques. Résultat : davantage de sérotonine ou de noradrénaline de disponible dans la fente synaptique. Comme les personnes dépressives ont souvent un taux anormalement faible de ces substances, les tricycliques compensent et améliorent ainsi l'humeur de la personne.

Ces antidépresseurs sont efficaces mais ont de multiples effets secondaires qui leur font parfois préférer des substances plus modernes comme lesISRS. Les tricycliques influencent par exemple aussi l’histamine et l’acétylcholine, ce qui explique plusieurs de leurs effets secondaires (bouche sèche, vision embrouillée, sueurs, gain de poids, etc.). Les ISRS n’ont pas un mode d’action aussi large et n’amènent par conséquent pas ces effets secondaires.

Les Inhibiteurs sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont le dernier né de la famille des antidépresseurs. Ils sont déjà très connus du public grâce à l'un de ses représentants, la fluoxétine, devenue célèbre sous le nom de Prozac.

Comme leur nom l'indique, les ISRS diminuent la recapture de la sérotonine dans le neurone pré-synaptique. Davantage de neurotransmetteurs reste donc dans la fente synaptique plus longtemps, ce qui permet de compenser pour le taux de sérotonine plus bas chez certaines personnes déprimées.

Les ISRS diffèrent des tricycliques car ils ne bloquent que les pompes à recapture de la sérotonine. Ils affectent toutefois

indirectement la noradrénaline, puisque ses niveaux sont intimement liés à ceux de la sérotonine et qu'en élevant le taux de celle-ci, on élève également le taux de celle-là.

Les ISRS produisent généralement moins d'effets secondaires que les IMAO ou les tricycliques. Grâce à leur spécificité, il n'influencent pas l'histamine, ni la tyramine ou l'acétylcholine. Même si ses effets secondaires sont plus bénins, les ISRS peuvent tout de même provoquer des nausées, des diarrhées, des maux de tête, une baisse de libido ou des tremblements

qui disparaissent toutefois après le premier mois d'utilisation.

Les ISRS sont la fluoxétine (Prozac), le citalopram (Celexa), la fluvoxamine (Luvox), la sertraline (Zoloft) et la paroxétine (Paxil). Ces substances sont aussi utilisées dans le traitement des troubles obsessifs compulsifs, les attaques de panique et le syndrome de stress post-traumatique.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont le dernier né de la famille des antidépresseurs. Ils sont déjà très connus du public grâce à l'un de ses représentants, la fluoxétine, devenue célèbre sous le nom de Prozac.

Comme leur nom l'indique, les ISRS diminuent la recapture de la sérotonine dans le neurone pré-synaptique. Davantage de neurotransmetteurs reste donc dans la fente synaptique plus longtemps, ce qui permet de compenser pour le taux de sérotonine plus bas chez certaines personnes déprimées.

Les ISRS diffèrent des tricycliques car ils ne bloquent que les pompes à recapture de la sérotonine. Ils affectent toutefois indirectement la noradrénaline, puisque ses niveaux sont intimement liés à ceux de la sérotonine et qu'en élevant le taux de celle-ci, on élève également le taux de celle-là.

Les ISRS produisent généralement moins d'effets secondaires que les IMAO ou les tricycliques. Grâce à leur spécificité, il n'influencent pas l'histamine, ni la tyramine ou l'acétylcholine. Même si ses effets secondaires sont plus bénins, les ISRS peuvent tout de même provoquer des nausées, des diarrhées, des maux de tête, une baisse de libido ou des tremblements qui disparaissent toutefois après le premier mois d'utilisation.

Les ISRS sont la fluoxétine (Prozac), le citalopram (Celexa), la fluvoxamine (Luvox), la sertraline (Zoloft) et la paroxétine (Paxil). Ces substances sont aussi utilisées dans le traitement des troubles obsessifs compulsifs, les attaques de panique et le syndrome de stress post-traumatique.