Les Métastases

Une métastase (en grec μετάστασις, du verbe μεθίστημι, je change de place) est la croissance d'un organisme pathogène ou d'une cellule tumorale à distance du site initialement atteint par voie sanguine ou lymphatique. Chez l'Homme, les métastases peuvent se produire par migration de cellules malignes par voie sanguine (= hématogène : métastase cancéreuse) ou de microorganismes (virus, bactéries : métastase infectieuse ; parasite : métastase parasitaire) par voie lymphatique (les ganglions lymphatiques métastatiques sont appelés adénopathies). Cette définition large est souvent restreinte au cas clinique de la métastase cancéreuse^[1], comme dans l'article ci-dessous.

Généralités sur les métastases en cancérologie

Les organes les plus fréquemment concernés par le développement de métastases sont toujours les mêmes et certaines tumeurs tendant à essaimer dans des organes particuliers, comme l'a suggéré il y a plus d’un siècle, en 1889, la « théorie de la graine et du sol » due à Stéphane Paget.
Le cancer de la prostate, par exemple, métastase généralement dans les os. De la même façon, le cancer du côlon tend à métastaser dans le foie. Chez les femmes le cancer de l’estomac métastase souvent dans les ovaires, où il forme une tumeur de Krukenberg. On avait remarqué que le plus souvent les principaux organes-cibles des métastases jouaient un rôle de filtre (ex : foie) ou dans le système immunitaire (ex : glandes surrénales).

• Le foie accueille le plus de métastases d'adénocarcinomes, même quand ces derniers se développent dans l'enfance. On pensait que c'était surtout parce qu'il filtre la circulation digestive, en provenance de la veine porte, mais une étude^[2] publiée en 2010 laisse penser que le système immunitaire pourrait en être la raison principale ; cette étude a utilisé des souris mutantes comme modèle animal. Une souche mutante développait spontanément un cancer du pancréas, une autre présentait un cancer avancé du colon, se propageant à l'abdomen. Les chercheurs ont observé dans le foie — dès les premiers stades de développement du cancer — une expansion de deux types de cellules immunitaires myeloïdes suppressives dans le foie présentant des phénotypes (CD11b+ Gr1+) et caractéristiques fonctionnelles différentes. Ces cellules deviennent alors les leucocytes hépatiques dominant, concomitamment aux phénomènes de cancérisation du foie. Lutter contre ces cellules immunitaires de suppression (tueuses de lymphocytes T) dans le foie lors du développement d'un cancer pourrait empêcher la propagation du cancer au foie^[2].
• Après le foie ce sont les poumons qui sont le plus touchés (ils voient passer toute la circulation du corps).
• Mais les os, le cerveau, et bien que moins souvent, la plupart des autres organes peuvent également être touchés.

Les métastases sont souvent groupées, réalisant, lors des examens (radiographie de poumons, échographie hépatique, etc.), un véritable lâcher de ballons.
Les métastases font toute la gravité du cancer car l'extirpation chirurgicale complète d'un cancer ne permet pas d'avoir la certitude qu'une métastase ne se découvrira pas, des mois ou des années plus tard^[3].
À partir d’une tumeur primaire les cellules cancéreuses peuvent pénétrer dans les vaisseaux lymphatiques et sanguins puis circuler ailleurs dans le corps grâce au système sanguin jusqu’à un centre éloigné et croître (« métastaser ») dans des tissus normaux.
La métastase définit la tumeur qui est soit bénigne, soit maligne : les tumeurs malignes sont celles qui peuvent se propager par invasion et métastases tandis que des tumeurs bénignes ne peuvent que grandir sur place. Par définition, le terme « cancer » ne s’applique qu’aux tumeurs malignes. Cependant, quelques tumeurs avec histologie bénigne peuvent se comporter comme des tumeurs malignes, par exemple dans le cas de tumeurs cérébrales, et là le traitement doit être aussi agressif qu’avec la forme maligne.
C’est la capacité de s’étendre à d’autres tissus et d’autres organes qui fait du cancer une maladie potentiellement mortelle. C’est pourquoi il y a grand intérêt à comprendre ce qui rend possible des métastases dans le cas d'une tumeur cancéreuse maligne. En effet, l'apparition de métastases traduit en général l'entrée de la maladie cancéreuse dans sa phase terminale.
Quand les cellules cancéreuses diffusent pour former une nouvelle tumeur, on parle de tumeur secondaire ou métastatique. Bien que les cellules métastatiques soient originaires de la tumeur primitive, elles ne sont pas exactement identiques aux cellules de cette dernière. En effet, ces cellules doivent acquérir un certain nombre de caractères (perte d'adhésion cellulaire, migration, invasion, etc.) leur permettant de passer du phénotype cancéreux à métastatique. Ainsi, si le cancer du sein métastase dans le poumon, la tumeur secondaire est composée de cellules de sein malade (et non des cellules de poumon malade). La maladie dans le poumon est le cancer du sein métastatique (et non le cancer de poumon).
Les cellules cancéreuses peuvent s’étendre aux ganglions lymphatiques (ganglions lymphatiques régionaux) dans la zone de drainage de la tumeur primaire. On parle alors d’envahissement ganglionnaire, de ganglions envahis, ou de maladie régionale. La diffusion dont la localisation se limite aux ganglions lymphatiques régionaux près de la tumeur primaire n’est pas normalement comptée comme métastase, bien que ce soit une indication de pronostic plus mauvais.

Facteurs entrant en jeu

Le phénomène de métastase est une série complexe d’étapes au cours desquelles des cellules cancéreuses quittent le site originel (tumeur primaire) et migrent vers d'autres parties du corps en utilisant le système lymphatique et/ou le système sanguin. Pour ce faire, des cellules malignes se séparent de la tumeur primaire et s’attachent en les dégradant aux protéines qui composent la matrice extracellulaire (ECM), laquelle sépare la tumeur des tissus voisins. En dégradant ces protéines, les cellules cancéreuses sont capables de briser l'ECM et de s’évader. Quand des formations cancéreuses orales métastasent, elles voyagent généralement par le système lymphatique vers les ganglions lymphatiques du cou. On dit alors que le cancer est « métastasé ».
En étudiant les conditions nécessaires pour la métastase des cancers, des chercheurs ont découvert qu'un des événements critiques requis est la croissance d'un nouveau réseau de vaisseaux sanguins. Ce processus de formation de nouveaux vaisseaux sanguins est appelé angiogenèse.

Image écho-Doppler montrant l'hypervascularisation

L’angiogenèse tumorale est la prolifération d'un réseau des vaisseaux sanguins qui pénètrent dans les croissances cancéreuses, fournissant des substances nutritives et de l'oxygène et enlevant les déchets : le chercheur Judah Folkman montre en 1971 que la tumeur ne peut grossir sans angiogenèse au-delà de 2 mm^3[4]. La tumeur angiogénétique commence en réalité lorsque des cellules de tumeur cancéreuses laissent échapper des molécules qui envoient des signaux au tissu hôte normal qui l’entoure. Cette signalisation active certains gènes dans le tissu hôte, lequel, à son tour, permet aux protéines de susciter la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.
Patricia Steeg, de l'Institut National du Cancer de Bethesda (Maryland) a donné ce commentaire : Les auteurs montrent que les cellules cancéreuses peuvent mobiliser des cellules de moelle osseuse normales, les amenant à migrer vers des régions particulières et à modifier l'environnement local afin d'attirer une métastase et de l’aider à se développer. Les cellules se multiplient sur le site de la métastase et produisent une protéine appelée fibronectine, qui agit comme une sorte de glu pour attirer et prendre au piège les cellules de moelle osseuse, créant ainsi un terrain d’accueil ou un nid pour les cellules cancéreuses. Ces nids fournissent aux cellules cancéreuses la possibilité de s’attacher ; elles peuvent ainsi s’implanter et croître. C’est non seulement une occasion de se lier ensemble mais de proliférer. Une fois que tout cela s’est produit, nous sommes en présence d’un site métastatique entièrement formé, c’est-à-dire d’une tumeur secondaire, a dit Lyden. C'est la première fois que quelqu’un a découvert ce que nous appelons la niche prémétastatique.

Différentes étapes conduisant à la métastase

Dans la tumeur primaire : prolifération et angiogenèse, perte de l'adhésion cellulaire (notamment acquisition de la mobilité cellulaire par la transition épithélio-mésenchymateuse au niveau des cadhérines), infiltration dans le système sanguin ou lymphatique.

• Dans la circulation : embolie des cellules cancéreuses, survie et transport.
• Dans la tumeur métastatique : arrêt des cellules cancéreuses au niveau des capillaires sanguins et lymphatiques, extravasation, angiogenèse et prolifération.

Métastase et cancer primaire

Théoriquement, une métastase est toujours la conséquence d’un cancer primaire, puisqu’il s’agit d’une tumeur dont le point de départ se trouve dans une ou plusieurs cellule(s) cancéreuse(s) située(s) dans une autre partie du corps. Malgré tout, plus de 10 % des patients qui se présentent aux services de cancérologie ont des métastases sans qu’on trouve une tumeur primaire. Dans ce cas, les médecins parlent d’une tumeur primaire « inconnue » ou « occulte ». Les études ont montré que si des questions simples ne permettent pas de connaître la source du cancer (quand on crache du sang, c’est probablement le poumon ; quand on urine du sang c’est probablement la vessie), une imagerie complexe ne fera pas mieux. Dans certains de ces cas, un cancer primaire apparaîtra par la suite.
L'utilisation de l'immunohistochimie permet aux anatomo-pathologistes de mettre un nom sur un grand nombre de ces métastases. Cependant, l'imagerie de la zone indiquée ne révèle que de temps en temps un cancer primaire. Dans des cas rares (de mélanome, par exemple), aucune tumeur primaire ne peut être trouvée, même à l'autopsie. On a donc été amené à penser que certaines tumeurs primaires peuvent régresser complètement tout en laissant leurs métastases derrière elles.

Parties du corps les plus touchées

Selon le type de cancer l'initiateur est souvent :

• un cancer du poumon
• un cancer du sein
• un mélanome (forme de cancer de la peau, les autres tumeurs cutanées métastasent rarement)
• un cancer du côlon
• un carcinome des cellules rénales (cancer du rein)
• un cancer de la prostate
• un cancer du col de l'utérus

Diagnostic des tumeurs primaires et secondaires

Dans une tumeur métastatique les cellules ressemblent à celles de la tumeur primaire. Une fois que le tissu cancéreux a été examiné au microscope pour déterminer le type de cellule, un médecin peut dire généralement si ce type de cellule se trouve normalement dans la partie du corps dont provient le tissu prélevé.
Par exemple, les cellules de cancer du sein ont le même aspect si on les trouve dans le sein ou si elles ont gagné une autre partie du corps. Ainsi, si un échantillon de tissu prélevé dans une tumeur du poumon contient les cellules qui ressemblent à des cellules de sein, le médecin jugera que la tumeur du poumon est une tumeur secondaire. Cependant, il peut être souvent très difficile de déterminer la tumeur primaire, et le pathologiste doit employer plusieurs mesures techniques associées, comme l’immunohistochimie, le FISH (hybridation fluorescente in situ) et quelques autres. Malgré les techniques utilisées, dans certains cas il n’est pas possible d’identifier la tumeur primaire.
On peut trouver des cancers métastatiques en même temps que la tumeur primaire, ou bien des mois voire des années plus tard. Quand on trouve une deuxième tumeur chez un patient qui a déjà été traité pour un cancer dans le passé, il s’agit plus souvent d’une métastase que d'une nouvelle tumeur primaire.

Traitements des cancers métastatiques

Quand le cancer s’est métastasé, on peut le traiter par la chimiothérapie, la radiothérapie, la biothérapie, l’hormonothérapie, la chirurgie, ou une combinaison de ces méthodes. Le choix du traitement dépend généralement du type de cancer primaire, de la taille et de l'emplacement de la métastase, de l'âge du patient et de sa santé générale, ainsi que des types de traitements employés précédemment. Pour les patients chez qui on a diagnostiqué une tumeur primaire occulte, il est toujours possible de traiter la maladie même si cette tumeur primaire ne peut pas être localisée.
Malheureusement, les traitements actuels n'aboutissent pas souvent à une guérison définitive. Toutefois certaines tumeurs comme le cancer des testicules, restent curables dans la plupart des cas même au stade métastatique.