Alzheimer : une mutation rare préserve de la maladie

Jusque-là, les scientifiques n’avaient découvert que des mutations favorisant le développement de la maladie d’Alzheimer. Pour la première fois, une équipe islandaise vient de trouver une mutation rare qui protège ses porteurs de la neurodégénérescence et, plus généralement, du déficit cognitif dû à l’âge, laissant entendre que les deux troubles seraient liés.

Avec 30 millions de patients dans le monde, la maladie d’Alzheimer est la première neurodégénérescence planétaire. On craint même qu’avec le vieillissement de la population, les chiffres ne se multiplient par quatre d’ici 2050. Aujourd’hui, cette pathologie neurologique est incurable malgré les traitements qui ralentissent sa progression et les mécanismes sous-jacents demeurent encore inconnus, certains suggérant même qu'elle n'est pas ce que l'on croit, l'accusant d'être une maladie à prions (*voir ci-bas).

Progressivement, la recherche parvient à éclaircir ce grand mystère. Un nouveau pas en ce sens vient d’être franchi par des scientifiques du Decode Genetics de Reykjavic (Islande), qui ont pour la première fois montré dans les colonnes de Nature qu’une mutation génétique protégeait ses porteurs de la maladie d’Alzheimer et des formes plus classiques de sénilité. Des traitements, aussi bien préventifs que thérapeutiques, pourraient à terme découler de cette découverte.

L’Europe du Nord la mieux préservée

En décryptant le génome de 1.795 Islandais dont ils avaient le dossier médical, les scientifiques ont remarqué la présence, chez près de 0,5 % des individus, d’une mutation spécifique. Les possesseurs de cet allèle ont 50 % de chance en plus d’atteindre 85 ans, avec en prime une probabilité cinq fois plus élevée de ne pas avoir déclaré la maladie à ce même âge.

La maladie d'Alzheimer détruit les neurones du cerveau. Des troubles cognitifs, comme des pertes de mémoire, apparaissent et s'amplifient avec le temps. © Heidi Cartwright, Wellcome Images, Flickr, cc by nc nd 2.0

Cette altération de l’ADN les protège également contre le déclin mental lié à l’âge, fortement présent dans les populations vieillissantes. Ainsi, les porteurs de la mutation ont 7,5 fois plus de chance de ne pas présenter de déficit cognitif à 85 ans. Ces mêmes individus sont aussi meilleurs aux tests intellectuels qu’ils effectuent annuellement.

Malheureusement, la mutation est rare. En étendant leur recherche à d’autres pays scandinaves et du nord de l’Europe, les proportions alternent entre 0,2 % et 0,5 % de la population, que ce soit en Norvège, en Suède ou en Finlande. Aux États-Unis, ce variant génétique se fait encore plus rare et concernerait un Américain sur 10.000 (0,01 %). Les auteurs supposent que cette mutation est intervenue récemment dans l’histoire européenne.

Les bêta-amyloïdes au cœur de la maladie d’Alzheimer

Cet allèle produit une version modifiée de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP), changeant uniquement un acide aminé à la molécule retrouvée normalement. Petite modification, grandes conséquences. Du fait de sa position, elle diminue l’efficacité d’une enzyme, la bêta-sécrétase 1, qui clive l’APP et la transforme en bêta-amyloïde.

Or, les bêta-amyloïdes sont suspectées depuis longtemps d’être à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Elles sont fortement retrouvées chez les patients morts de la neurodégénérescence (et dans une moindre mesure chez ceux touchés par la sénilité), formant des plaques. Les scientifiques débattent encore pour savoir si elles sont la cause de la maladie ou simplement la conséquence de changements biochimiques.

Les dernières études tendent à les placer du côté des coupables plutôt que des victimes collatérales. Cette recherche tire aussi dans ce sens, en montrant qu’en inhibant leur synthèse, on prévient les symptômes.

Les auteurs montrent ainsi que la maladie d’Alzheimer et le déclin cognitif dû à l’âge sont les symptômes d’une même maladie, exprimés à des degrés divers. Ils insistent également pour le développement de thérapies aussi bien préventives que thérapeutiques avec la protéine BASE1 pour cible, de manière à éviter le clivage de l’APP en bêta-amyloïdes. Les laboratoires y travaillent depuis plus de 10 ans et certains médicaments ont atteint les phases cliniques.

Mais certaines questions restent en suspens. Il faut encore déterminer quel est le meilleur moment de la vie pour agir sur l'APP avant que ses effets toxiques ne se manifestent. Surtout, on peut se demander si les bêta-amyloïdes sont les seuls facteurs à l’origine de la maladie. Si leur rôle semble essentiel, elles disposent peut-être de complices capables de les remplacer…

Alzheimer : et si c’était une maladie à prions* ?

L’hypothèse avait été évoquée, mais jamais l’expérience ne l’avait confirmée. D’après leur étude, des chercheurs américains supposent que les protéines bêta-amyloïdes caractéristiques de la maladie d’Alzheimer s’apparenteraient à des prions et coloniseraient progressivement le cerveau. Cela bouleverserait notre vision de la maladie mais aussi la façon dont nous devrions la traiter.

Et si la maladie d’Alzheimer n’était pas tout à fait celle que l’on pensait ? C’est l’idée qui ressort d’un travail publié par des chercheurs de l’University of California de San Francisco (UCSF). L’étude publiée dans les Pnas montre comment la protéine bêta-amyloïde défaillante se propage dans tout le cerveau à la manière d’un prion, comme cela se produit dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob, équivalent humain de la maladie de la vache folle.

Avant de s’aventurer plus loin dans les explications de cette découverte, rappelons en quoi consiste un prion*. Il s’agit d’une protéine qui se comporte comme un agent infectieux. Elle adopte une structure tridimensionnelle incorrecte et induit la déformation chez toutes les nouvelles protéines identiques qui sont produites. Les cellules dans lesquelles les prions s’accumulent finissent par mourir.

Dans cette recherche, la protéine incriminée est la bêta-amyloïde (BA), dont l’agglomération dans les neurones est un marqueur de la maladie d’Alzheimer.

Les béta-amyloïdes contaminent tout le cerveau

Les chercheurs ont injecté dans un côté du cerveau des BA synthétiques mal conformées et fluorescentes à des souris génétiquement modifiées pour exprimer un précurseur de l’amyloïde humaine. Ainsi, ils pouvaient localiser la protéine. Après environ 300 jours, les BA s’étaient propagées à tout l’encéphale, de manière similaire à ce qu’on observe dans la maladie d’Alzheimer, alors que les souris n’étaient pas affectées à l’origine par la pathologie.

Pour les chercheurs, le constat paraît clair : les bêta-amyloïdes mal conformées modifient la structure tridimensionnelle des BA nouvellement produites par la cellule et colonisent peu à peu les neurones alentour. Exactement comme le fait un prion.

Prion ou pas prion ? Telle est la question

Cette idée n’est pas nouvelle. Mais elle était restée à l’état d’hypothèse car aucun travail n’était venu en apporter des preuves. Celui-ci amène donc les premiers éléments concrets qui permettent de la justifier… mais pas encore de la valider, car il reste quelques points en suspens.

Premier point, les chercheurs ignorent encore la structure tridimensionnelle de la forme synthétique injectée. Ils ne savent pas non plus quelle est son implication exacte, ni celle de l’AB purifiée extraite depuis les cerveaux des souris affectées… On ne peut en effet pas encore parler de souris malades car les effets d’une telle contagion sur le comportement n’ont pas été étudiés. Cela fera l’objet d’investigations ultérieures.

Second point, il est encore un peu tôt pour parler de prion, car il existe au moins une autre explication plausible. Les protéines injectées peuvent moduler les taux de production ou d’élimination des BA cellulaires, ce qui résulterait en une accumulation susceptible de devenir fatale au neurone.

Il faut désormais approfondir les connaissances dans ce domaine car si un prion était responsable de la maladie d’Alzheimer, il faudrait revoir notre façon d’aborder la pathologie, aussi bien d’un point de vue préventif que thérapeutique. Pour l’heure, en attendant d’en savoir plus, rassurons-nous en nous disant qu’aucun signe de transmission d’un individu à l’autre n’a été constaté.