ALZHEIMER: MW-151, le médicament pro-synapses et anti-cytokines

Le potentiel de ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer, c’est du moins ce que suggère cette recherche sur un médicament expérimental, MW-151, sur la souris. L’étude, menée par des chercheurs de l’Université du Kentucky et de la Northwestern (Illinois), soutenue par les NIH, et publiée dans le Journal of Neuroscience, ouvre l’espoir d’un nouveau médicament efficace sur les symptômes de la maladie, par traitement à stade précoce et de long terme.

Chez l'homme, la maladie d'Alzheimer est caractérisée par des plaques et enchevêtrements de béta-amyloïdes qui s'accumulent dans le cerveau menant à la perte de fonction des cellules cérébrales. La surproduction de cytokines pro-inflammatoires a déjà été liée à la progression de la maladie d'Alzheimer et de précédentes études animales ont montré que le blocage de ces cytokines pourrait contribuer à bloquer certains des processus biologiques de la maladie.

Cette petite étude chez la souris montre que ce médicament expérimental (MW-151) réduit la surproduction de cytokines pro-inflammatoires dans le cerveau associées à la progression de la maladie d'Alzheimer. Le médicament s’avère efficace, administré par injection trois fois par semaine, sur une longue durée et à stade précoce de la maladie sur des souris génétiquement modifiés en modèles de la maladie d'Alzheimer et présentant donc des niveaux de cytokines accrus.

Le nouveau médicament appelé MW01-2-151SRM (MW-151) inhibe sélectivement la production de cytokines pro-inflammatoires. A long terme, il conduit à une réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires via une activation réduite des cellules du cerveau qui produisent ces cytokines, les cellules gliales. Toujours administré à long terme, le MW-151 protège contre la perte de certaines protéines impliquées dans la signalisation normale du système nerveux.

Cependant, en traitement à court terme et à un stade tardif de la maladie, le médicament est sans effet de réduction significative des cytokines pro-inflammatoires et sur les cellules gliales mais protège toujours contre la perte de certaines des protéines de signalisation nerveuse. Enfin, MW-151 est sans effet sur la quantité de protéines amyloïdes dans le cerveau des souris.

Réduire la surproduction de cytokines pro-inflammatoires : Les chercheurs concluent donc que leur médicament expérimental est efficace pour réduire la surproduction de cytokines pro-inflammatoires, en ciblant les cellules qui les produisent et pour empêcher la perte de protéines importantes dans la signalisation cérébrale. Ils soulignent que MW-151 est plus efficace, administré à long terme et à stade précoce. Il reste à évaluer, sur l’homme, dans quelle mesure ce médicament qualifié « early stage drug » par les auteurs, pourrait soulager des symptômes de la maladie d'Alzheimer.

Abstrait

La surproduction de cytokines pro-inflammatoires dans le SNC a été impliqué comme un facteur clé de la progression de la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer (AD), et des études approfondies sur des modèles animaux ont montré que la suppression sélective de cytokines pro-inflammatoires excessives gliales peuvent améliorer les résultats neurologiques. L'art antérieur, par conséquent, soulève le postulat logique que l'intervention avec des médicaments ciblant la production dérégulée gliale cytokine pro-inflammatoire pourrait être efficaces thérapeutiques modificateurs de la maladie si elle est utilisée dans la fenêtre de temps biologique appropriée. Pour tester l'hypothèse que l'intervention précoce avec des médicaments tels pourraient être thérapeutiquement bénéfique, nous avons examiné l'impact de l'intervention avec MW01-2-151SRM (MW-151), un agent thérapeutique expérimentale qui atténue sélectivement la production de cytokines pro-inflammatoires, à faibles doses. MW-151 a été testé dans un APP/PS1 knock-in modèle de souris qui présente augmentation de AD-pertinente progression pathologie avec l'âge, y compris les augmentations des niveaux de cytokines pro-inflammatoires. Le médicament a été administré pendant deux distincts mais qui se chevauchent les fenêtres de temps thérapeutiques de stade précoce de développement pathologie. MW-151 atténué le traitement de l'augmentation de l'activation de la microglie et des astrocytes, et la production de cytokines pro-inflammatoires dans le cortex et a abouti à une amélioration des résultats neurologiques, comme la protection contre la perte de protéines synaptiques et dépréciations plasticité synaptique. Les résultats démontrent également que la fenêtre de temps thérapeutique est un facteur important dans les études d'efficacité de médicaments qui modulent les réponses des cellules gliales biologiques impliqués dans la progression de pathologie et suggèrent que ces paradigmes doivent être pris en compte dans l'élaboration de nouveaux schémas thérapeutiques qui visent à retarder l'apparition ou lente la progression de la MA.

 

Source: The Journal of Neuroscience 25 July 2012, 32(30): 10201-10210; doi: 10.1523/​JNEUROSCI.1496-12.2012  Early Stage Drug Treatment That Normalizes Proinflammatory Cytokine Production Attenuates Synaptic Dysfunction in a Mouse Model That Exhibits Age-Dependent Progression of Alzheimer's Disease-Related Pathology (Visuel The Journal of Neuroscience (Cover) “hippocampal neurons from transgenic mice”)